KNT-0916
携带FGFR2融合突变的胆管癌患者
FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）在多种实体瘤的发生发展中扮演着关键角色。在胆管癌患者中，13%-20%的患者携带FGFR2融合突变 ，而在胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等实体瘤中，FGFR2异常也较为常见。传统的化疗手段在面对FGFR2突变细胞时，由于其“敌我不分”的特性，不仅对突变细胞效果欠佳，还会引发诸如脱发、呕吐、免疫力下降等严重的副作用。现有泛FGFR抑制剂虽能对FGFR2起到一定抑制作用，但同时也会对FGFR1、FGFR4等受体产生影响，导致高磷血症（55%-91%患者出现）、腹泻（15%-36%患者）等不良反应，且单独使用时客观缓解率ORR仅为10%-15%，往往需要联合化疗或其他靶向药才能提升疗效。在此背景下，研发更具针对性、安全性更高的治疗药物迫在眉睫，KNT-0916片应运而生。
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作用机制
KNT-0916作为一种高选择性FGFR2抑制剂，能够精准地与FGFR2的ATP结合口袋进行不可逆结合，从而有效抑制FGFR2的活性。与传统泛FGFR抑制剂不同的是，它对FGFR1、FGFR4的抑制率低于1%，大大降低了对其他受体的误伤。值得一提的是，KNT-0916对常见的FGFR2耐药突变（如FGFR2 V561E）仍具备显著的抑制能力，在抗耐药性方面表现出色，为克服肿瘤耐药难题提供了新的解决方案。
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临床试验数据
该项研究为单臂、开放、剂量递增和扩展的 I 期临床研究 ，共纳入50例FGFR2融合突变的晚期实体瘤患者，其中胆管癌患者占比60% 。试验分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，旨在全面评估KNT-0916片的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效。
疗效数据：截至2025年6月，在35例可评估患者中，有14例患者的肿瘤缩小≥30%，整体客观缓解率（ORR）达40%，而胆管癌患者的ORR更是高达45% 。疾病控制率（DCR）方面，82%的患者病情处于稳定或缓解状态，中位无进展生存期PFS达到了8.5个月 ，显示出KNT-0916在控制肿瘤进展方面具有较好的效果。
安全性数据：在安全性上，KNT-0916表现出良好的耐受性。常见的副作用主要为轻度口腔炎（30%）、乏力（25%），未出现高磷血症或腹泻等困扰传统泛 FGFR 抑制剂的不良反应 。仅2例（4%）患者出现3级血小板减少，但经过对症治疗后均得以恢复，严重不良事件发生率较低，这为患者长期用药提供了可能。
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显著优势
疗效显著：临床前研究已表明，KNT-0916在FGFR2融合突变的胆管癌模型中，肿瘤缩小率可达70% 。结合本次I期临床试验中40%的整体ORR以及胆管癌患者45%的ORR数据，充分证实了其在FGFR2异常不可切除的局部晚期或转移性实体瘤治疗中具有突出的疗效，能够有效缩小肿瘤体积，延长患者的无进展生存期。
安全性高：小鼠实验以及本次临床试验数据均显示，KNT-0916未出现高磷血症或腹泻等严重不良反应，全身毒性显著低于传统的泛FGFR抑制剂。常见的轻度口腔炎和乏力等副作用，相较于传统治疗手段的严重不良反应，对患者生活质量的影响较小，大大提高了患者的用药依从性和生活质量。
抗耐药性突出：针对困扰临床治疗的FGFR2耐药问题，KNT-0916展现出独特优势。其对常见的FGFR2耐药突变（如FGFR2 V561E）仍能保持显著抑制作用，为那些使用传统FGFR抑制剂后出现耐药的患者带来了新的治疗希望，有望进一步延长患者的生存期。
综上所述，KNT-0916片在FGFR2异常不可切除的局部晚期或转移性实体瘤治疗中，通过独特的作用机制，展现出了显著的疗效、高安全性以及突出的抗耐药性优势。随着研究的不断推进，相信KNT-0916将为更多癌症患者带来新的生机与希望，在肿瘤治疗领域发挥重要作用。
