微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复功能缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）是实体瘤中重要的分子标志物。在多种肿瘤如结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等中均有一定比例的患者呈现MSI-H/dMMR状态。
恩沃利单抗的作用机制
MSI-H/dMMR肿瘤由于DNA错配修复机制的异常，导致微卫星序列重复次数改变，产生大量新抗原，使得肿瘤细胞更容易被免疫系统识别，因此这类患者对免疫治疗具有独特的反应模式。传统治疗手段如化疗、靶向治疗对于MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者在一线治疗失败后，疗效往往不尽人意，患者亟需新的有效的治疗方案。
程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand1，PD-L1）抑制剂通过阻断PD-L1与程序性死亡受体1（programmed death1，PD-1）的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复机体的抗肿瘤免疫反应。恩沃利单抗作为全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，具有独特的分子结构和给药方式，为探索其在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，开展了本项II期临床研究。
恩沃利单抗是一种重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白。其独特的单域抗体结构赋予了它一些特殊的优势。与传统的IgG型抗体相比，单域抗体分子量小，具有更好的组织穿透性，能够更有效地到达肿瘤组织，与肿瘤细胞表面及肿瘤微环境中的PD-L1结合。
肿瘤细胞常通过高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，传递抑制性信号，使T细胞失活，逃避机体免疫系统的监视和杀伤。恩沃利单抗能够特异性地结合PD-L1，阻断其与PD-1的相互作用，解除这种免疫抑制信号，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。T细胞被激活后，能够识别并杀伤表达新抗原的 MSI-H/dMMR 肿瘤细胞。同时，恩沃利单抗还可能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等机制，招募自然杀伤细胞等免疫细胞，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤效应。其皮下注射的给药方式，由于避免了静脉输注过程中可能出现的一些问题，如输液反应等，提高了患者的用药便利性和依从性，使得药物能够更稳定地在体内发挥作用。
治疗方案：患者接受恩沃利单抗150mg皮下注射，每周1次。治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者退出研究。每8周进行一次肿瘤评估，采用计算机断层扫描CT或磁共振成像MRI检查。
恩沃利单抗的临床试验数据
2018年7月至2020年3月，共纳入103例患者。其中男性61例（59.2%），女性42例（40.8%）。年龄中位数为54岁（范围19-76岁）。肿瘤类型分布为结直肠癌65例（63.1%），胃癌18例（17.5%），其他实体瘤20例（19.4%），包括子宫内膜癌、胆管癌、小肠癌等。所有患者均为MSI-H/dMMR状态，其中结直肠癌和胃癌的MSI-H状态采用中心实验室确认，其他肿瘤的MSI-H/dMMR状态采用当地实验室确认。多数患者（86.4%）接受过二线及以上治疗。
有效性数据
客观缓解率：截止至2020年6月19日，中位随访时间11.5个月，最后1例受试者的随访时间是6.5个月。BIRC评估的ORR为42.7%（95% CI 33.6%-52.2%）。在不同肿瘤亚组中，结直肠癌的ORR为43.1%（95% CI 30.8%-56.0%），胃癌的ORR为44.4%（95% CI 21.7%-70.7%），其他实体瘤的ORR为40.0%（95% CI 19.1%-63.9%）。
缓解持续时间：中位DOR未达到，12个月DOR率为92.2%。在所有达到缓解的患者中，缓解持续时间表现出良好的持久性，多数患者在随访期间仍维持缓解状态。
疾病控制率：DCR为76.7%（95% CI 67.4%-84.3%）。结直肠癌的DCR为76.9%，胃癌的DCR为77.8%，其他实体瘤的DCR为75.0%。
无进展生存期：中位PFS为11.1个月（95% CI 7.5-17.5 个月）。不同肿瘤亚组中，结直肠癌中位PFS为7.2个月，胃癌和其他实体瘤的中位PFS均未达到。
总生存期：中位OS未达到，12个月OS率为74.6%（95% CI 64.8%~82.3%）。各肿瘤亚组的12个月OS率分别为结直肠癌72.9%，胃癌83.3%，其他实体瘤75.0%。
安全性数据
治疗期间出现的不良事件：所有患者中，96例（93.2%）患者发生了任何级别的TEAE。其中，16例（15.5%）患者发生3-4级TEAE，无5级TEAE发生。导致永久停止治疗的TEAE发生率为2.9%。
常见不良事件：常见（发生率≥20%）的任何级别的TEAE包括乏力（44.7%）、恶心（27.2%）、瘙痒（25.2%）、甲状腺功能减退（24.3%）、食欲下降（22.3%）等。多数不良事件为1-2级，具有较好的可控性。
免疫相关性不良事件：免疫相关性不良事件发生率为41.7%。其中，甲状腺功能减退（16.5%）和甲状腺功能亢进（11.7%）较为常见，未发生免疫性肺炎和结直肠炎等严重免疫相关性不良事件。
注射部位反应：注射部位反应发生率为8.7%，且均为1-2级，无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生。
其他临床研究数据
恩沃利单抗治疗局部晚期或转移性 NSCLC：在2024 ESMO Asia大会上，中国研究者分享了一项恩沃利单抗用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）二线及后续治疗的开放标签、非随机的 II 期临床研究数据。该研究共有20例患者入组，患者每周接受150mg恩沃利单抗皮下注射，并联合化疗或抗血管内皮生长因子受体治疗。结果显示，患者的客观缓解率ORR为15%，疾病控制率DCR为70%，中位无进展生存期PFS为5个月（95% CI：3.643-6.357），中位总生存期OS为38个月（95% CI：26.936-49.064）。安全性方面，最常见的不良事件为免疫相关的内分泌病（35%，7/20），未发生4级不良事件或治疗相关死亡。
恩沃利单抗治疗慢性乙型肝炎：歌礼制药股份有限公司的II期临床试验结果显示，恩沃利单抗可以实现慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈。该研究是一项随机、单盲、安慰剂对照、多中心的2期临床试验，在149名慢乙肝受试者中评估24周1mg/kg或2.5mg/kg恩沃利单抗或匹配安慰剂每周一次（Q2W）与核苷（酸）类似物（NAs）联合给药的安全性与有效性。在1.0mg/kg恩沃利单抗与安慰剂队列中，48名患者完成了1.0mg/kg恩沃利单抗的24周治疗和24周或更长时间的随访，15名患者完成了24周安慰剂治疗和24周随访。在基线HBsAg≤100IU/mL的患者亚组中，42.9%（3/7）的患者在治疗期间实现了HBsAg清除（HBsAg低于定量下限，LLOQ＜0.05IU/mL），HBsAg在24周或41周随访结束时保持丢失。
恩沃利单抗联合治疗中晚期不可手术肝癌：2024年10月18日，先声药业集团宣布恩沃利单抗联合仑伐替尼和经导管动脉硬化栓塞术（TACE）治疗不可手术的肝细胞癌（uHCC）的前瞻性、开放标签、单臂II期临床研究结果优异。截至2023年12月13日，中位随访时间为16.9个月，共有36例患者进入疗效分析集。据RECIST1.1标准，ORR、DCR分别为50%（95% CI：32.9–67.1%）、83.3%（95% CI：67.2–93.6%），中位疗效持续时间DoR为6.8个月（95% CI：2.77-NA）。据mRECIST标准，ORR和DCR均为83.3%（95% CI：67.2–93.6%），中位DoR为8.12个月（95% CI：4.9-NA）。中位PFS为7.58个月（95% CI：5.1-16.1），中位总生存期OS为19.9个月（95% CI：18.2-NA），1年总生存率为88.9%（95% CI：79.2–99.8%）。此外，17例患者转化为可切除的HCC，手术转化率为47.2%，其中16例患者接受了手术，R0切除率为100%，pCR率为31.3%。
恩沃利单抗治疗晚期实体瘤的I期临床研究：恩沃利单抗治疗晚期实体瘤的首次人体、开放标签I期临床试验中，2017年2月14日至2019年10月22日期间，18名患者参与了剂量递增阶段，10名患者参与了剂量探索阶段。截至数据截止日期2020年12月21日，未报告剂量限制性毒性或注射部位反应。最大给药剂量为10mg/kg QW，未观察到剂量水平和安全性之间的明确相关性。所有患者均有治疗相关不良反应发生，其中14名患者（50%）的不良反应与药物有关，3名患者（11%）报告了≥3级的药物相关不良反应，包括淋巴细胞减少、肝炎和丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和血液碱性磷酸酶升高。未报告输注相关反应、结肠炎、肺炎以及≥4级的药物相关不良反应。
恩沃利单抗的显著优势
01
疗效优势
高客观缓解率：在本研究中，恩沃利单抗单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的ORR达到42.7%，在不同肿瘤亚组中也表现出相似的良好疗效，如结直肠癌亚组ORR为43.1%，胃癌亚组为44.4%，其他实体瘤亚组为40.0%。与传统治疗手段在二线及以上治疗中的疗效相比，具有显著优势。以晚期结直肠癌为例，传统二线及以上化疗方案的ORR通常在10%-20%左右，恩沃利单抗的疗效明显优于传统化疗。
持久的缓解：中位DOR未达到，12个月DOR率高达92.2%，表明患者一旦对恩沃利单抗产生缓解反应，其缓解持续时间较长，能够为患者带来持久的临床获益。这对于改善患者的生活质量，延长生存时间具有重要意义。
良好的疾病控制：DCR为76.7%，显示出恩沃利单抗不仅能够使部分患者达到缓解，还能有效控制疾病进展，使更多患者的病情得到稳定，为患者争取更多的生存时间。
02
安全性优势
低级别不良事件为主：大部分TEAE为1-2级，3-4级TEAE发生率仅为15.5%，且无5级TEAE发生。与其他一些免疫检查点抑制剂相比，不良反应发生率和严重程度相对较低。例如，部分PD-1抑制剂的3-4级不良反应发生率可达20%-30%左右。
少见严重免疫相关性不良事件：免疫相关性不良事件中，未发生免疫性肺炎和结直肠炎等严重影响患者生活质量和生命安全的不良事件。常见的免疫相关性内分泌疾病如甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，通过相应的治疗措施也较易控制。
低注射部位反应：作为皮下注射药物，其注射部位反应发生率仅为8.7%，且均为1-2级，不影响患者的继续治疗，相比一些需要静脉输注的药物，避免了静脉炎、输液反应等相关问题，提高了患者的用药体验。
03
给药方式优势
便捷性：皮下注射的给药方式无需像静脉输注那样需要专门的输液设备和场所，患者可以在门诊甚至家中自行注射，大大节省了患者的就医时间和成本，提高了患者的治疗依从性。尤其对于一些行动不便或居住在偏远地区的患者，皮下注射的恩沃利单抗提供了更便捷的治疗选择。
稳定性：恩沃利单抗由于其特殊的分子结构，在常温下相对稳定，便于储存和运输，减少了因药物保存条件要求严格而带来的不便，进一步提高了药物的可及性。
本II期临床研究表明，恩沃利单抗单药治疗既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤展现出了显著且持久的疗效，ORR较高，DOR长，同时具有良好的安全性和耐受性。其独特的皮下注射给药方式为患者带来了便捷性和更好的用药体验。
然而，本研究也存在一定的局限性，如单臂研究设计可能存在偏倚，样本量相对有限等。未来需要开展更多大规模、多中心、随机对照研究，进一步明确恩沃利单抗在不同实体瘤中的最佳治疗方案，探索与其他治疗手段如化疗、靶向治疗联合应用的疗效和安全性，以进一步提高MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的治疗效果。此外，对于恩沃利单抗治疗有效的预测标志物也需要进一步深入研究，以便更精准地筛选出能够从治疗中获益的患者，实现个体化治疗。总体而言，恩沃利单抗为MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者提供了一种全新的、安全有效的治疗选择，具有广阔的应用前景。
