Part.1
实体瘤涵盖了众多恶性肿瘤类型，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等，严重威胁人类健康。尽管手术、化疗、放疗及近年来兴起的免疫检查点抑制剂等治疗手段不断发展，但晚期实体瘤患者的预后仍不理想，5年生存率较低，迫切需要更为有效的治疗方法。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法作为一种新兴的过继性细胞免疫治疗策略，正逐渐成为研究热点。自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GT307）便是在这一背景下研发的创新型药物，旨在利用患者自身免疫系统对抗肿瘤，为晚期实体瘤治疗带来新的曙光。
目前，晚期实体瘤的治疗面临诸多挑战。手术切除往往难以彻底清除肿瘤，且对于已发生转移的患者效果有限。化疗虽能在一定程度上抑制肿瘤生长，但同时对正常细胞产生严重毒副作用，导致患者生活质量下降，且易出现耐药现象。放疗同样存在局部治疗的局限性，无法解决全身转移问题。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗，虽在部分患者中取得显著疗效，但总体响应率并不高，且部分患者会出现免疫相关不良反应。例如，在非小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂单药治疗的客观缓解率仅为20%-40% ，许多患者在治疗过程中疾病仍持续进展。这表明，晚期实体瘤的治疗仍存在巨大的未满足临床需求，亟待开发新的治疗策略。
Part.2
肿瘤特异性靶点丰富
GT307来源于患者自体肿瘤组织中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞在肿瘤微环境中经过长期“训练”，具备识别多种肿瘤相关抗原的能力，拥有丰富的肿瘤特异性靶点。肿瘤细胞在发生、发展过程中，会表达一系列肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。TIL细胞表面的T细胞受体（TCR）能够精准识别这些抗原，通过MHC-I类分子呈递途径，与抗原肽-MHC复合物特异性结合，从而激活TIL细胞的抗肿瘤活性。例如，在黑色素瘤中，TIL细胞可识别如MART-1、gp100等黑色素瘤特异性抗原；在结直肠癌中，可识别CEA、KRAS突变体等相关抗原。这种丰富的靶点识别能力，使得GT307能够对肿瘤细胞进行全方位、精准的攻击，有效避免肿瘤细胞通过抗原逃逸机制逃避免疫系统的监视。
肿瘤趋向性与浸润能力
TIL细胞具有天然的肿瘤趋向性，能够主动迁移到肿瘤组织部位。这一特性得益于肿瘤微环境中分泌的多种趋化因子，如CCL2、CCL5、CXCL9、CXCL10等。TIL细胞表面表达相应的趋化因子受体，如CCR2、CCR5、CXCR3等，这些受体与趋化因子相互作用，引导TIL细胞沿着趋化因子浓度梯度向肿瘤组织定向迁移。一旦到达肿瘤组织，TIL细胞凭借其强大的浸润能力，能够穿透肿瘤细胞外基质和血管内皮屏障，深入肿瘤实质内部。TIL细胞表面表达多种黏附分子，如整合素家族成员（LFA-1、VLA-4 等），这些黏附分子与肿瘤细胞及肿瘤微环境中的细胞外基质成分相互作用，促进TIL细胞的黏附和迁移，使其能够在肿瘤组织中广泛分布，直接接触并杀伤肿瘤细胞。
免疫激活机制
当GT307回输到患者体内后，激活机体自身免疫系统，引发一系列免疫反应。首先，被激活的TIL细胞通过释放细胞毒性物质，如穿孔素、颗粒酶等，直接杀伤肿瘤细胞。穿孔素在肿瘤细胞膜上形成孔道，使颗粒酶能够进入肿瘤细胞内，激活细胞凋亡途径，导致肿瘤细胞死亡。其次，TIL细胞分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF -α）等。IFN-γ能够增强肿瘤细胞表面MHC分子的表达，提高肿瘤细胞抗原呈递能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的识别；TNF-α则可直接杀伤肿瘤细胞，并诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡，破坏肿瘤的营养供应。此外，TIL细胞还能激活其他免疫细胞，如巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等，形成级联免疫反应，进一步增强机体的抗肿瘤免疫效应。例如，TIL细胞分泌的细胞因子可激活巨噬细胞，使其吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力增强；同时，激活的NK细胞也能对肿瘤细胞发挥直接杀伤作用，从而协同TIL细胞共同清除肿瘤细胞。
Part.3
截至2025年9月，GT307的临床试验数据尚未完全公开披露，但沙砾生物在一些会议上公布了部分阶段性成果。
2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，沙砾生物以壁报形式公布了GT307的新数据。沙砾生物通过CRISPR筛选平台ImmuT Finder®筛选出一批能有效调控T细胞耗竭、提升功能的候选基因靶点，对排名前几位的靶点进行双敲组合，确定了GT307。GT307双敲组合显著提高了TCR-T、CAR-T以及TIL的抗肿瘤能力，在小鼠模型中也能够显著改善TCR-T 和TIL的肿瘤控制能力，在低剂量IL-2支持的小鼠模型中具有长期存续能力。
2025年，GT307凭借ImmuT Finder®平台发现的全新免疫调控靶点，初步显示冷肿瘤获益信号。
Part.4
GT307是沙砾生物研发的一种自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液，其显著优势主要体现在以下几个方面：
靶点优势：沙砾生物通过CRISPR筛选平台ImmuT Finder®筛选出一批能有效调控T细胞耗竭、提升功能的候选基因靶点，对排名前几位的靶点进行双敲组合，确定了GT307。这种基于独特靶点筛选的方式，为GT307的有效性奠定了基础。
抗肿瘤能力优势：GT307双敲组合显著提高了TCR-T、CAR-T以及TIL的抗肿瘤能力，在小鼠模型中也能够显著改善TCR-T和TIL的肿瘤控制能力，在低剂量IL-2支持的小鼠模型中具有长期存续能力。
肿瘤特异性优势：GT307作为一种TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强的特点，能够更精准地识别和攻击肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤，副作用相对较小。
