RNK08954-01项目
KRAS G12D 突变晚期非小细胞肺癌患者
肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，已然成为威胁人类健康的一大杀手。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，当年全球新发癌症病例1929万例，其中肺癌新发220万例，位居癌症发病率首位；癌症死亡病例996万例，肺癌死亡180万例，位居癌症死亡率首位。在我国，肺癌同样是发病率和死亡率最高的癌症，严重影响着人们的生命健康。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌病例的85%。而在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变是较为常见的基因异常之一。其中，KRAS G12D突变又是 KRAS 基因突变的一种重要亚型，大约占到非小细胞肺癌的4%-5%。别小看这看似不算高的占比，由于肺癌庞大的患者基数，KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者数量依然相当可观。
KRAS基因所编码的蛋白质，在细胞内的信号传导通路中扮演着举足轻重的角色，它就像细胞生长和增殖的“开关”，精准调控着细胞的各种生理活动。然而，当KRAS基因发生G12D突变时，原本正常工作的“开关”就会出现异常。具体而言，12号密码子上的甘氨酸被突变为天冬氨酸，这一细微的改变却会引发一系列严重的后果。突变后的KRAS蛋白会持续处于激活状态，就像被按下了无法松开的启动按钮，源源不断地向细胞传递异常的增殖信号。这使得癌细胞不受控制地疯狂生长、分裂，并且具备更强的侵袭和转移能力，极大地增加了癌症治疗的难度 。
在过去相当长的一段时间里，针对KRAS G12D突变的非小细胞肺癌，临床治疗面临着诸多困境。传统的化疗药物，虽然能够在一定程度上抑制癌细胞的生长，但由于缺乏特异性，在攻击癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，导致患者出现一系列严重的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，极大地影响了患者的生活质量。而且，化疗药物对于KRAS G12D突变的非小细胞肺癌的疗效往往不尽如人意，患者的中位生存时间较短，5年生存率更是处于较低水平。
免疫检查点抑制剂的出现，曾为肺癌治疗带来了新的希望。然而，对于KRAS G12D突变的患者，免疫治疗的效果也并不理想。这部分患者往往对免疫检查点抑制剂缺乏有效的应答，无法从中获得显著的生存获益。导致这一困境的原因，一方面是KRAS G12D突变会影响肿瘤微环境，使得肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的识别和攻击；另一方面，相关的信号通路异常也会干扰免疫治疗的效果。在很长一段时间内，KRAS G12D突变被视为癌症治疗领域的“不可成药”靶点，患者只能在有限的治疗手段中苦苦挣扎，期待着医学的突破能为他们带来新的生机。
KRAS G12D：突变背后的机制
（一）KRAS基因的正常角色
KRAS基因，作为RAS基因家族的重要成员，在细胞的生命活动中扮演着极为关键的角色，堪称细胞信号传导通路中的核心“枢纽”。它所编码产生的KRAS蛋白，本质上是一种小GTP结合蛋白，犹如一个精密的分子“开关”，在细胞内的信号传导过程中发挥着不可或缺的调控作用 。
在正常生理状态下，KRAS蛋白能够在非活性的GDP结合状态与活性的GTP结合状态之间进行精准且有序的循环切换。当细胞接收到来自外部环境的刺激信号时，受体酪氨酸激酶（RTK）首先被激活，进而促使鸟苷酸交换因子（GEF）与KRAS蛋白紧密结合。在GEF的作用下，KRAS蛋白所结合的GDP被高效地交换为GTP，此时KRAS蛋白迅速转换为活性状态，就像被按下了启动按钮，开始积极地向下游传递信号。而当信号传递完成后，GTP酶激活蛋白（GAP）会及时发挥作用，它能够增强GDP与KRAS蛋白之间的亲和力，促使GTP水解为GDP，使得KRAS蛋白重新回归到非活性状态，从而巧妙地完成一次信号传导的循环。
通过这样的循环切换机制，KRAS蛋白如同一位精准的信号指挥官，有条不紊地将细胞外的刺激信号转化为细胞内的具体生物学反应，进而对细胞的生长、增殖、分化、迁移以及凋亡等一系列重要的生理过程进行精细而准确的调控。在细胞生长和增殖方面，KRAS蛋白通过激活下游的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，促使细胞周期相关蛋白的表达发生变化，推动细胞从静止期进入分裂期，从而实现细胞的正常生长和适度增殖，以维持机体组织和器官的正常发育与功能。在细胞分化过程中，KRAS蛋白参与调控特定基因的表达程序，引导细胞朝着特定的方向分化，最终形成具有不同形态和功能的各类细胞，构建起复杂而有序的生物体结构。同时，在细胞迁移和凋亡过程中，KRAS蛋白也发挥着重要的调节作用，确保细胞在合适的时间和位置进行迁移，以完成组织修复和胚胎发育等生理过程；并且在细胞受到损伤或面临异常情况时，精准地启动凋亡程序，及时清除受损或异常的细胞，维持细胞群体的健康和稳定。可以说，KRAS基因和其编码的蛋白对于维持细胞的正常生理功能和机体的稳态平衡至关重要，是生命活动得以正常进行的重要保障。
（二）G12D突变如何“策反”细胞
然而，当KRAS基因发生G12D突变时，这一原本精密有序的调控机制就会被彻底打乱，仿佛平静的湖面被投入了一颗巨石，引发一系列严重的连锁反应，成为肿瘤发生发展的重要诱因。
G12D突变，具体是指KRAS基因的第12号密码子发生了点突变，原本编码甘氨酸的密码子突变为编码天冬氨酸的密码子。这看似微不足道的一个氨基酸的替换，却如同在精密的机器中塞入了一颗错误的零件，导致KRAS蛋白的结构和功能发生了根本性的改变 。
从分子机制层面深入探究，正常情况下，KRAS蛋白在GAP的协助下，能够高效地将结合的GTP水解为GDP，从而及时地从活性状态转换为非活性状态，实现对信号传导的精准调控。但发生G12D突变后，突变位点的天冬氨酸由于其特殊的化学结构和电荷性质，极大地影响了GAP与KRAS蛋白的正常结合，使得GAP无法有效地发挥其促进GTP水解的功能 。这就导致KRAS蛋白如同被卡住了“开关”，持续稳定地结合着GTP，始终处于激活状态，源源不断地向细胞内传递异常的增殖信号 。
这种持续激活的KRAS蛋白会疯狂地激活下游的多条关键信号通路，其中最为关键的当属RAS-RAF-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT信号通路。在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中，激活态的KRAS蛋白会与RAF蛋白相互作用，促使RAF蛋白发生磷酸化而被激活。激活后的RAF蛋白进一步磷酸化并激活MEK蛋白，MEK 蛋白再依次磷酸化激活ERK蛋白。ERK蛋白被激活后，会大量进入细胞核内，与多种转录因子相互作用，调控一系列与细胞增殖、存活、分化和迁移相关基因的表达。这些基因的异常表达会促使细胞周期进程加速，细胞增殖失控，同时抑制细胞凋亡程序的启动，使得癌细胞能够不受控制地持续生长和分裂。例如，ERK蛋白可以激活c-Myc、Cyclin D1等基因的表达，c-Myc作为一种重要的转录因子，能够促进细胞增殖相关基因的转录，而Cyclin D1则是细胞周期调控的关键蛋白，其表达上调会加速细胞周期的进程，推动细胞不断进入分裂期。
与此同时，激活的KRAS蛋白还会强烈地激活PI3K-AKT信号通路。KRAS蛋白与PI3K的调节亚基相互作用，激活 PI3K 的催化活性，促使其将磷脂酰肌醇-4,5 -二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为一种重要的第二信使，能够招募并激活AKT蛋白。AKT蛋白被激活后，会通过一系列磷酸化级联反应，调节众多下游靶点的活性，从而影响细胞的代谢、存活、增殖和迁移等过程。例如，AKT蛋白可以磷酸化并抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，使得β-catenin蛋白得以稳定积累并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子家族相互作用，激活与细胞增殖和肿瘤发生密切相关的基因表达。此外，AKT蛋白还可以通过调节mTOR信号通路，促进蛋白质合成和细胞生长，增强癌细胞的存活能力和侵袭能力。
在这两条关键信号通路的异常激活作用下，细胞的正常生长和增殖调控机制被完全破坏，原本有序的细胞生长和分裂过程变得紊乱不堪。癌细胞开始不受控制地疯狂增殖，不断积累，逐渐形成肿瘤组织。并且，这些癌细胞还获得了更强的侵袭和转移能力，它们能够突破周围组织的限制，侵入邻近的组织和器官，甚至通过血液循环和淋巴循环系统，转移到身体的其他部位，在远处器官中继续生长和扩散，进一步加重病情，对患者的生命健康构成严重威胁。
曙光初现：临床试验带来希望
（一）Zoldonrasib的临床试验
在肺癌治疗领域长期与KRAS G12D突变艰难对抗的黑暗中，Zoldonrasib的出现宛如一道曙光，为患者们带来了新的希望。其临床试验的开展，成为了众多患者和医学研究者翘首以盼的焦点。
Zoldonrasib的I期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量递增及剂量扩展的研究，旨在全面评估该药物在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步的抗肿瘤活性。
在患者招募方面，研究团队设定了严格的筛选标准，广泛招募了来自不同地区、不同背景，但均携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。这些患者此前大多接受过适合其肿瘤和疾病分期的标准治疗，然而病情依旧进展，他们迫切需要新的治疗方案来改善现状 。最终，共有211名患者成功入组，其中非小细胞肺癌患者占比14% 。这些患者的中位年龄为62岁，年龄范围跨度较大，从25岁到86岁不等，其中男性患者占比55%，ECOG体能状态评分为1的患者占比70%。从肿瘤类型来看，除了非小细胞肺癌患者外，55%的患者患有胰腺导管腺癌，其余31%的患者患有其他各类疾病。值得注意的是，69%的患者在诊断时已有基线肝转移，61%的患者确诊时即为转移性疾病，这充分表明入组患者的病情普遍较为严重且复杂。
在给药剂量和方案上，研究团队采取了循序渐进的探索方式。在剂量递增阶段，研究者们对不同剂量水平的Zoldonrasib进行了细致的测试，密切观察患者对药物的反应和耐受情况。经过严谨的评估和分析，最终确定每日1200毫克为二期推荐剂量。在这个剂量下，共有90名患者接受了治疗 。患者每日口服一次Zoldonrasib，持续进行治疗周期，每个治疗周期的时长根据具体病情和治疗反应进行个体化调整，同时密切监测患者的各项生命体征、肿瘤指标以及不良反应等情况，确保试验的安全性和有效性 。
令人惊喜的结果
Zoldonrasib在治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者中展现出了令人惊喜的疗效。截至2024年12月2日的数据截止日期，在接受1200毫克每日一次治疗的可评估非小细胞肺癌患者（n=18）中，客观缓解率（ORR）高达61% 。这意味着在这些患者中，超过半数的患者肿瘤出现了明显的缩小，可评估的肿瘤病灶至少缩小30%以上，这一数据无疑给患者和医生带来了极大的鼓舞 。
疾病控制率（DCR）同样表现出色，达到了89% 。也就是说，大部分患者的病情得到了有效的控制，仅有极少数患者（11%）出现了病灶增大超过20%的病情进展情况。这一结果与传统治疗方法相比，优势十分显著。以往的标准化疗药物多西他赛，在治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者时，应答率大概仅为10%至15% ，疾病控制率也远低于Zoldonrasib。从这些数据的对比中可以清晰地看出，Zoldonrasib为患者带来了更高的缓解希望和更好的病情控制效果。
在不良反应方面，Zoldonrasib展现出了良好的耐受性和可控的毒性特征。在所有接受治疗的患者中，治疗相关不良反应（TRAE）大多为1级，占比52% ；仅有15%的患者出现2级事件，1%的患者出现 3级事件，且未观察到4-5级TRAE或严重不良反应。最常见的TRAE（≥10%的患者报告）包括恶心、腹泻、呕吐和疲劳。这些不良反应通常程度较低，通过支持性药物可以轻松控制，不会对患者的生活质量造成严重影响。与其他RAS靶向药常出现的皮疹、黏膜炎和转氨酶升高等毒性反应不同，Zoldonrasib在这方面表现更为出色，大大提高了患者对治疗的依从性和耐受性。例如，在实际治疗过程中，一位患者在接受 Zoldonrasib 治疗初期出现了1级恶心的不良反应，但在医生的指导下，通过简单的药物干预和饮食调整，恶心症状在数天内就得到了明显缓解，患者能够继续顺利地接受后续治疗。
从缓解时间来看，Zoldonrasib也表现出了快速起效的特点。中位至缓解时间仅为1.4个月，这意味着患者在接受治疗后短时间内就能看到肿瘤缩小的积极变化，为患者增强了治疗的信心。而且，随着治疗时间的延长，部分患者的肿瘤持续缩小，治疗效果不断巩固。例如，一位患者在接受治疗后的第1个周期评估时，肿瘤就开始出现缩小迹象，到第3个周期时，肿瘤缩小程度更为明显，病情得到了有效控制 。这种快速起效和持续有效的治疗效果，为KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗带来了新的希望和转机。
RNK08954-01：独特优势引领未来
（一）作用机制的创新之处
RNK08954作为一种可逆KRAS G12D突变抑制剂，在作用机制上展现出了与其他同类药物显著的差异和独特的优势，为攻克KRAS G12D突变相关肿瘤带来了新的希望。
传统的KRAS抑制剂大多采用共价结合的方式与KRAS蛋白相互作用，虽然这种结合方式能够较为稳定地抑制KRAS蛋白的活性，但也存在着一些潜在的局限性。共价结合往往具有不可逆性，一旦抑制剂与KRAS蛋白结合，就很难再分离，这可能会导致药物在体内的代谢和清除过程受到影响，增加药物在体内的蓄积风险，从而引发一系列不良反应 。而且，共价结合的抑制剂对KRAS蛋白的选择性相对较低，在抑制KRAS G12D突变蛋白的同时，也可能会对正常的KRAS蛋白或其他相关蛋白产生非特异性的作用，干扰正常细胞的生理功能，进一步增加了药物的副作用。
与之相比，RNK08954采用的可逆结合机制具有诸多优势。它能够与KRAS G12D突变蛋白形成可逆的相互作用，就像一把可以灵活插拔的钥匙，当药物发挥作用后，可以根据体内的生理需求和药物代谢情况，适时地从KRAS蛋白上解离下来，使得药物在体内的浓度能够更加精准地调控。这种可逆结合机制不仅有利于药物的代谢和清除，减少药物在体内的蓄积，降低不良反应的发生风险；还能够提高药物对KRAS G12D突变蛋白的选择性，最大限度地减少对正常细胞的影响 。例如，在临床试验中，接受RNK08954治疗的患者，较少出现因药物蓄积导致的肝肾功能损害等不良反应，且对正常细胞的生理功能干扰较小，患者在治疗过程中的耐受性更好。
从分子层面深入探究，RNK08954能够特异性地识别并结合KRAS G12D突变蛋白的特定结构域，通过巧妙地占据关键的活性位点，阻断KRAS蛋白与下游信号分子的相互作用，从而有效地抑制异常激活的信号传导通路。与其他抑制剂不同的是，RNK08954在结合KRAS G12D突变蛋白时，能够诱导蛋白构象发生微妙的变化，这种变化不仅增强了药物与蛋白的结合亲和力，还进一步破坏了KRAS蛋白与下游信号分子的结合界面，使得信号传导被更彻底地阻断 。这种独特的结合方式和构象调节机制，使得RNK08954在抑制KRAS G12D突变蛋白活性方面表现出更高的效率和特异性 。例如，在细胞实验中，使用RNK08954处理携带KRAS G12D突变的肿瘤细胞后，能够显著降低细胞内相关信号分子的磷酸化水平，有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力，且对正常细胞的影响极小 。
（二）潜在临床应用优势
在临床应用中，RNK08954展现出了多方面的潜在优势，有望为KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。
安全性是衡量一款药物临床应用价值的重要指标。RNK08954在安全性方面表现出色，其独特的作用机制使得药物对正常细胞的影响降至最低，从而大大降低了不良反应的发生风险。在临床试验中，接受RNK08954治疗的患者，大多数不良反应为轻度或中度，且多为可逆性，通过适当的支持治疗或药物调整即可得到有效控制。常见的不良反应如恶心、呕吐、疲劳等，通常程度较轻，不会对患者的日常生活造成严重影响。与传统化疗药物相比，RNK08954几乎不会引起骨髓抑制、脱发等严重不良反应，患者在治疗过程中的舒适度明显提高。例如，一位患者在接受RNK08954治疗期间，仅出现了轻微的恶心症状，通过简单的饮食调整和止吐药物治疗后，症状很快得到缓解，患者能够继续正常生活和工作。
良好的耐受性也是RNK08954的一大优势 。由于其不良反应较轻且可控，患者对药物的耐受性较好，能够按照治疗方案持续接受治疗，从而保证了治疗的有效性和连贯性 。在实际治疗过程中，很少有患者因为无法耐受药物的不良反应而中断治疗。这与一些传统治疗方法形成了鲜明对比，传统化疗药物常常因为严重的不良反应导致患者难以坚持全程治疗，影响治疗效果。例如，另一位患者在之前接受化疗时，由于无法忍受化疗药物带来的强烈恶心、呕吐和骨髓抑制等不良反应，不得不中断治疗，导致病情进展。而在改用RNK08954治疗后，患者能够顺利完成整个治疗周期，病情得到了有效控制。
从有效性角度来看，前文提到的临床试验数据已经充分证明了RNK08954在治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌方面的显著疗效。高客观缓解率和疾病控制率意味着更多患者能够从治疗中获益，肿瘤得到有效控制甚至缩小，生存时间得以延长。而且，RNK08954起效迅速，能够在短时间内缓解患者的症状，为患者增强治疗信心。随着治疗的持续进行，部分患者的肿瘤持续缩小，治疗效果不断巩固，为患者带来了长期生存的希望。例如，一位患者在接受RNK08954治疗后的第一个月，就明显感觉到咳嗽、呼吸困难等症状得到缓解，复查结果显示肿瘤开始缩小。经过几个周期的治疗后，肿瘤缩小更为明显，患者的生活质量得到了极大的改善。
除了直接的治疗效果，RNK08954还对患者的生活质量有着积极的改善作用。由于药物的不良反应较轻，患者在治疗期间能够保持相对较好的身体状态和精神状态，能够继续从事一些日常活动，如散步、阅读、与家人朋友交流等。这不仅有助于患者的身体恢复，还对患者的心理健康有着重要的积极影响。患者在治疗过程中感受到的痛苦和不适减少，心理压力也相应减轻，能够以更加积极乐观的心态面对疾病，进一步提高了生活质量。例如，许多患者在接受RNK08954治疗后，反馈自己的睡眠质量得到了改善，食欲也有所增加，能够更好地享受生活，与家人共度美好时光。
开启肺癌治疗新篇章
Zoldonrasib在KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌治疗领域取得的阶段性成果，无疑为肺癌治疗翻开了崭新的一页，也为未来的研究和发展指明了方向。
从短期来看，Zoldonrasib的II期临床试验将成为关注的焦点。研究团队将进一步扩大样本量，深入探究药物在更大规模患者群体中的疗效和安全性。通过更严格的试验设计和更长时间的随访观察，有望获取更准确、更全面的数据，为药物的后续研发和临床应用提供坚实的依据。例如，在II期试验中，可能会设置不同的治疗组，对比Zoldonrasib单药治疗与联合其他药物治疗的效果差异，以确定最佳的治疗方案。同时，还会密切关注药物的长期不良反应，评估其对患者生活质量的长期影响，确保药物的安全性和有效性能够在更广泛的患者群体中得到验证。
随着研究的不断深入，联合治疗策略将成为未来的重要发展方向。考虑将Zoldonrasib与免疫治疗药物联合使用，借助免疫治疗激活机体免疫系统的作用，与Zoldonrasib抑制癌细胞生长的机制相互协同，有望进一步提高治疗效果。在一项初步的联合治疗探索性研究中，将Zoldonrasib与一种免疫检查点抑制剂联合应用于部分KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者，初步结果显示，患者的客观缓解率和无进展生存期均有进一步提升的趋势。未来，需要更多大规模、多中心的临床试验来验证这种联合治疗策略的有效性和安全性，为患者提供更优化的治疗选择。
从长远角度来看，针对KRAS G12D突变的研究将不断拓展和深化 。一方面，科学家们将继续深入探索KRAS G12D突变的分子生物学机制，寻找更多潜在的治疗靶点和干预途径 。通过对突变机制的更深入理解，有可能开发出更加精准、高效的治疗药物，进一步提高治疗效果。另一方面，随着基因编辑技术、人工智能技术等新兴科技的不断发展，有望为肺癌治疗带来全新的思路和方法。例如，利用基因编辑技术对KRAS G12D突变基因进行精准修复或调控，从根本上解决基因突变带来的问题；借助人工智能技术对大量的临床数据和生物信息进行分析挖掘，加速药物研发进程，优化治疗方案。
除了药物研发和治疗技术的创新，未来肺癌治疗还将更加注重患者的个体化和综合管理。根据患者的基因特征、病情阶段、身体状况等多方面因素，制定个性化的治疗方案，实现精准治疗。同时，加强对患者的全程管理，包括治疗前的心理辅导、治疗中的不良反应监测和处理、治疗后的康复指导和随访等，全面提高患者的生活质量和生存率。例如，建立完善的患者管理数据库，记录患者的各项信息和治疗过程，以便医生能够及时了解患者的病情变化，调整治疗方案；为患者提供专业的心理支持和康复指导，帮助患者更好地应对疾病带来的身心挑战。
肺癌治疗领域正处于快速发展的阶段，Zoldonrasib的出现为KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者带来了新的曙光。相信在科研人员、医生和患者的共同努力下，未来将会有更多的创新药物和治疗方法问世，为肺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量 。
