EGFR突变脑转移患者新选择！伏美替尼联合化疗挑战奥希替尼，中位PFS达到20.5个月，颅内缓解率82.5%，双药协同机制助力!

    非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阳性的非鳞NSCLC患者占一定比例。脑转移是NSCLC患者常见且严重的并发症，显著降低患者的生活质量和生存预期。由于血脑屏障的存在，使得很多药物难以在脑部达到有效的治疗浓度，这给NSCLC伴脑转移患者的治疗带来了极大挑战。传统治疗手段在应对这类患者时，效果往往不尽如人意，因此，急需探索更有效的治疗方案来改善患者的预后。奥希替尼作为全球首个获批的第三代EGFR-TKI，在肺癌领域多个适应症中广泛应用，而伏美替尼作为国内获批的第三代EGFR-TKI，也在积极拓展其治疗范围，对二者进行对比研究具有重要的临床意义。

（一）伏美替尼作用机制

    精准结合突变位点：伏美替尼能够精准地与 EGFR 敏感突变（如19外显子缺失突变（19-Del）、21外显子点突变（L858R））及T790M耐药突变位点紧密结合。这种特异性的结合方式，使得伏美替尼可以高度选择性地抑制EGFR激酶活性，从而阻断其下游信号通路的传导。

    抑制肿瘤细胞增殖等活动：当EGFR激酶活性被抑制后，肿瘤细胞内一系列与增殖、存活、迁移和侵袭相关的信号通路被阻断。例如，RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等信号通路无法正常激活，肿瘤细胞无法获取生长和存活所需的信号，进而抑制了肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭能力。同时，伏美替尼还能够诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤细胞走向死亡，达到抑制肿瘤生长的目的。

    双活性代谢物设计：伏美替尼在体内代谢为AST5902，且AST5902与原型药活性相当。这种双活性代谢物的设计，实现了“双药协同”的效果。一方面，延长了药物在体内的作用时间，持续抑制肿瘤细胞；另一方面，增强了抗肿瘤效果，为患者带来更好的治疗获益。

    穿透血脑屏障：伏美替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，能够在脑部达到有效的治疗浓度，对脑转移病灶产生抑制作用，为NSCLC伴脑转移患者提供了治疗可能。

（二）奥希替尼作用机制

    奥希替尼同样是针对EGFR突变的靶向药物，它可以与EGFR敏感突变和T790M耐药突变位点结合，抑制EGFR激酶的活性，阻断下游信号通路，进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。奥希替尼也能够通过血脑屏障，对脑转移病灶发挥一定的治疗作用，但其在一些方面与伏美替尼存在差异。

    目前正在开展的一项国际多中心、随机、对照、开放III期临床研究（试验方案编号：ALSC014AST2818），对伏美替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变的转移性非鳞NSCLC伴脑转移受试者进行了深入研究。

（一）主要研究目的相关数据

    无进展生存期（PFS）：从目前公布的部分数据来看，在初治EGFR突变伴脑转移的NSCLC患者中，伏美替尼联合含铂双药化疗组展现出了令人瞩目的结果，中位无进展生存期（PFS）达到了20.5个月。这一数据与历史数据相比，有了显著的提升，为患者带来了更长时间的疾病稳定期，延缓了疾病的进展。

    颅内客观缓解率（iORR）：伏美替尼联合化疗组在控制颅内病灶方面效果显著，颅内客观缓解率（iORR）高达82.5%。这表明该联合治疗方案能够有效地缩小脑转移病灶，改善患者因脑转移引起的相关症状，提高患者的生活质量。

（二）其他相关数据

    探索性生物标志物分析：研究还进行了探索性生物标志物分析，发现治疗早期（C2D1）循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变清除与更长的PFS显著相关（HR=0.14）。这一发现为进一步了解伏美替尼联合化疗的作用机制以及预测患者的治疗反应提供了重要线索，有助于实现精准治疗。

    安全性数据：在安全性方面，伏美替尼联合含铂双药化疗方案整体表现良好。虽然联合化疗可能会带来一些化疗相关的不良反应，但通过合理的剂量调整和对症处理，患者大多能够耐受。与传统的EGFR-TKI联合化疗方案相比，伏美替尼联合化疗在保证疗效的同时，并没有显著增加患者的不良反应负担，患者的生活质量得到了较好的维持。