CAR-T细胞疗法让恶性肿瘤5天全部消除？

　　“癌症”，这个沉重的词汇背后，是无数家庭的伤痛和挣扎。而近年来，被誉为“肿瘤药物治疗史上第三次革命”的免疫治疗，正在为癌症患者点燃希望的曙光。其中，CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy），更像是癌症治疗领域的一颗“魔术子弹”，通过精准打击癌细胞，逐渐改变了恶性肿瘤的治疗格局。

    作为最常见的恶性脑肿瘤，脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。近年来，脑胶质瘤的发病率以每年1%~2%的速度递增，多见于十几岁的青少年和40岁以上人群。

　　其中，胶质母细胞瘤(GBM)是脑胶质瘤中恶性程度最高的，占所有胶质瘤的一半和所有原发性脑肿瘤的15%。即便手术切除很干净，到肿瘤复发时间的平均时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.6个月，5年生存率只有4.7%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，预后极差。

　　目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案以手术切除为主，辅以放射治疗(分次外照射)和药物化疗等多种方式的综合治疗，但不幸的是，胶质母细胞瘤的复发率高达100%，一旦复发，治疗的选择非常有限，而且治疗效果并不理想，因此医学研究人员力求寻找新的治疗方法。

　　癌症治疗一直在寻找更精准的靶点。CAR-T疗法的出现，如同给患者自身的免疫细胞装上了“GPS”和“导弹”。CAR-T无疑成为最令人期待的治疗手段之一。简单来说，医生会从患者体内提取T细胞，为其装上“嵌合抗原受体”（CAR），让它们能够精准识别和攻击肿瘤细胞。随后，这些“升级版T细胞”会被体外培养扩增，最终输回患者体内，在肿瘤战场上大显身手。就像一个游戏角色完成装备升级后从普通战士变成了“超级英雄”，CAR-T疗法把人体免疫系统的潜力发挥到了极致。

　　2024年3月13日，《新英格兰医学杂志》(NEJM)上刊登了一项颠覆性的临床研究成果，立即引起医学界人士的广泛关注。在这项1期临床试验中，3名患有复发性胶质母细胞瘤的患者在接受该细胞疗法治疗1~5天后，肿瘤就出现了显著消退，其中1名患者的肿瘤近乎完全消失，且3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。

    2023年3月至2023年7月期间，三名患者参与了这项研究。在收集患者的T细胞后将其转化为CAR-TEAM细胞，再回输到每位患者体内。所有患者均接受了标准护理放疗和替莫唑胺化疗，并在疾病复发后参加了试验：

　　• 一名74岁的男性在接受标准放疗和替莫唑胺化疗复发后参与临床试验，给予单次输注新的CAR-TEAM细胞后，肿瘤迅速消退。第37天后，患者进行了第二次输注CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。无论是从影像学表现，还是研究者的临床分析中，这位患者的病情都有了巨大的好转。

　　• 一名72岁男性接受了单次CAR-TEAM细胞输注治疗。接受CAR-TEAM细胞两天后，MRI 显示肿瘤大小缩小了18.5%。到第69天，肿瘤缩小了60.7%，并且反应持续了6个多月。

　　• 一名57岁女性接受了CAR-TEAM细胞治疗。单次输注CAR-TEAM细胞5天后的MRI显示肿瘤几乎完全消退。

　　在这项临床试验中，CAR-T疗法消灭脑胶质瘤的速度和效果令人印象深刻，这是研究人员们从未见过的情况。

事实上，在这项研究之前，CAR-T细胞疗法已经在治疗致命脑肿瘤方面展现出了一定的潜力。在2022年AACR大会上，据AACR摘要显示，在接受静脉输注GD2靶向CAR-T疗法治疗的10例患者中，9例患者获得放射影像学和临床获益，随后他们接受了后续的脑室内注射(ICV)的GD2靶向CAR-T疗法的治疗。这表明90%的患者能够临床获益。

    其中有4例患者在入组后11+、9.5+、8+ 和 7+个月时经历了持续的临床和影像学益处。1例 31 岁的弥漫性中线胶质瘤(DMG)患者的肿瘤体积减少超过95%，几乎完全缩小;1例17岁的弥漫性桥脑胶质瘤(DIPG)患者的脑桥肿瘤体积减少超过98%，几乎完全缩小。

　　在安全性方面，研究人员在接受1X106 cell/kg剂量组安全性良好。研究人员将进一步检测这款CAR-T疗法的安全性和活性。

　　由于目前我国的CAR-T疗法主要是针对标准治疗失败(手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等)的复发难治性患者，而且针对脑胶质瘤的相关CAR-T研究也鲜少，因此国际上的临床研究进展无疑给我们指明了一条道路，也让脑胶质瘤患者多了一个治疗选择。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

     符合全部下列标准的受试者方可入选本研究:

    1)18≤年龄≤75周岁，男女不限;

    2)不可根治性切除的晚期胃癌、食管癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、间皮瘤等恶性肿瘤患者，且经标准治疗失败或无法耐受或拒绝现有治疗方案;

    3)有可用于分离TRTs的肿瘤组织或者癌性渗出性胸腹水:所取实体组织总体积必须>0.5cm2'或者重量>0.5g，所取癌性渗出性胸腹水应至少含有1x10^8个总细胞，取材病灶未接受过溶瘤病毒治疗；

    4)即使进行TRTs取样切除/穿刺活组织后，仍至少有1个可测量病灶;

    5)ECOG评分0-1分:

    6)预计生存期大于3个月:

    7)按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和器官储备功能:a) 血常规:白细胞计数2.5x109/L: 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥l.5x10/L:淋巴细胞绝对计数(ALC) ≥0.8x10%/L: 血小板(PLT)≥80x109/L:血红蛋白(HGB )≥90g/L:b)凝血功能:凝血酶原时间国际标准化比率(INR) sI.5xULN;部分凝血酶原时间(APTT) ≤L.5xULN，除非前7天内有接受抗凝血治疗:c)肾功能: 血清肌酐s1.5mg/dL (或132.6umol/L)或肌酐清除率≥60mL/分 ;d)肝功能:谷草转氨酶(AST/SGOT) S3xULN: 谷丙转氨酶(ALT/SGPT) S3xULN;总胆红素(TBIL) ≤I.5xULN: 注:如果肝转移患者或存在肝脏原发肿瘤病灶的患者，谷草转氨酶和谷丙转氨酶需≤5xULN;对具有Gilbert 综合征病史/疑似该病的患者，总胆红素(TBIL)需s3xULN:e) 尿常规:尿蛋白<2+ (若因肿瘤引起的尿蛋白异常可除外):f)超声心动图检查左室射血分数(LVEF)≥50%;g)肺功能FEV1>60%或FEV1/FVC>0.7:h)血氧饱和度≥93%；

    8)育龄妇女在筛选期尿妊娠检查阴性，并同意在输注后至少6个月内采取高效的避孕措施:伴侣具有生育能力的男性受试者必须同意在输注后至少6个月内采用有效的避孕方法和避免精子捐献:

    9)无手术或穿刺术绝对或相对禁忌症;

    10)任何针对恶性肿瘤的治疗方法，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗(阿美替尼除外)、肿瘤栓塞术或具有抗肿瘤适应症的中药/中草药治疗等，必须在TRT取样前7天停止:

    11)自愿签署书面知情同意书(ICF)， 而且具有良好的依从性，能够遵守方案规定的访视或计划外访视以及其他相关研究程序。