奥希替尼耐药不再无解！肺癌第四代EGFR口服小分子抑制剂PH009-1如何打破肺癌治疗困局？

    PH009-1是苏州浦合医药自主研发的拥有完全自主知识产权的第四代EGFR口服小分子抑制剂。可以全面抑制EGFR经典突变（19del或L858R）以及常见耐药突变（包括19del或L858R合并T790M、C797S双突变或三突变），同时对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，具有良好的选择性及极低的脱靶风险。PH009-1抑制剂在临床前数据中展现出广谱性和高选择性的双重优势，对T790M/C797S等耐药突变具有显著的抑制效果，在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行，还具有良好的透脑潜力。

    PH009-1在EGFR突变NSCLC领域展现出广泛的临床应用潜力，尤其是对于第一代、第二代及第三代EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者，可提供更加有效、安全、便捷的治疗选择，以解决当前EGFR抑制剂耐药患者紧迫的临床需求。

    受试者选择：对于I期研究，需至少存在一个可测量病灶。对于IIa期研究，已知携带可能导致EGFR-TKI耐药的基因突变，排除ALK融合基因阳性、ROS1融合基因阳性、其他EGFR突变（EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变除外）等患者，以及PH009-1首次给药前的抗肿瘤治疗中出现的>1级（CTCAE v5.0）毒性尚未消退的受试者，但脱发和化疗诱发的≤2级（CTCAE v5.0）周围神经毒性除外。

    在2024年美国癌症研究协会年会上，公布了PH009-1的临床前研究数据。细胞研究结果显示，PH009-1对携带EGFR突变的Ba/F3细胞具有有效的抗增殖活性，对EGFR野生型Ba/F3细胞的影响非常弱，表明其具有优异的效力和选择性。体内疗效研究中，剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，在所有较高剂量的测试模型中均观察到肿瘤消退。此外，用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过所有测试突变的IC80，显示出良好的透脑潜力。在GLP毒性研究中，未观察到意外毒性，证实了PH009-1的广泛安全性。

    一、作用机制

    PH009-1可对EGFR经典突变（19del或L858R）以及常见耐药突变，包括19del或L858R合并T790M、C797S双突变或三突变，进行全面抑制。同时，它对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，具备良好的选择性，极大降低了脱靶风险，在治疗过程中，既能精准打击癌细胞，又能减少对正常细胞的损害，降低不良反应发生的可能性。

    二、临床前研究

    抑制活性显著：临床前数据表明，PH009-1对T790M/C797S等耐药突变，有着显著的抑制效果。在针对EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型实验中，它展示出了强大的抗肿瘤活性，部分实验中可致使肿瘤长期退行。在含有19Del的HCC827 模型（一线治疗）实验里，小鼠接受超200天的治疗，PH009-1组无肿瘤复发，反观BLU-945组有1个肿瘤复发，且奥希替尼组小鼠出现死亡，PH009-1组则无死亡情况。

    透脑潜力良好：用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h，脑脊液中的浓度超过所有测试突变的IC80，表明其能够有效穿透血脑屏障，在治疗肺癌脑转移方面具有较大潜力。

    三、临床试验

    试验概况：目前，PH009-1正在开展I/IIa期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究。该研究旨在评估PH009-1在表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步抗肿瘤活性。

    受试者选择：符合特定条件的非小细胞肺癌患者，可参与该临床试验。I期研究要求患者经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性NSCLC，在标准治疗后发生疾病进展或不耐受，且携带一种或多种EGFR 阳性突变，同时至少存在一个可测量病灶，ECOG体力状态评分为0-1。IIa期研究对不同队列受试者有不同要求，队列A要求在标准治疗后发生疾病进展等，且携带EGFR C797S突变；队列B要求在标准治疗后发生疾病进展等，携带EGFR T790M突变但无C797S突变，且既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗；队列C要求携带新发EGFR L858R或Del19突变，且既往未接受过EGFR-TKI治疗。

     四、研发意义

    在肺癌治疗领域，奥希替尼等第三代EGFR-TKI虽取得一定成效，但C797S突变及旁路信号激活等问题，导致部分患者产生耐药性，疾病进展后治疗选择有限。PH009-1的出现，为这些耐药患者带来了新希望，有望填补治疗空白，提供更有效的治疗方案。

    I期研究：

    签署知情同意书（ICF）时年龄≥18周岁的男性或女性。

    经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性NSCLC。

    在标准治疗后发生疾病进展，或对标准治疗不耐受，或不适合接受标准治疗，或无可用的标准治疗，或拒绝标准治疗，且携带一种或多种EGFR阳性突变的NSCLC受试者，突变类型包括EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变。

 IIa 期研究：

    队列A：在标准治疗后发生疾病进展，或对标准治疗不耐受，或不适合接受标准治疗，或无可用的标准治疗，或拒绝标准治疗，且携带EGFR C797S突变的NSCLC受试者。

    队列B：在标准治疗后发生疾病进展，或对标准治疗不耐受，或不适合接受标准治疗，或无可用的标准治疗，或拒绝标准治疗，携带EGFR T790M突变但无C797S突变，且既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗。

    队列C：携带新发EGFR L858R或Del19突变，且既往未接受过EGFR-TKI治疗。

     接受方案规定的影响疗效和安全性评估的其他抗肿瘤药物治疗。

    受试者在PH009-1首次给药前4周内参加过研究性药物研究且接受了治疗，或使用了研究性器械。

    预期在研究期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗。

    对于Ⅱa期研究的受试者，已知携带可能导致EGFR-TKI耐药的基因突变，如ALK融合基因阳性、ROS1融合基因阳性、其他EGFR突变（EGFR L858R、Del19、T790M、C797S突变除外）、MET外显子14跳跃突变、MET扩增、BRAF V600E 突变等。

    PH009-1首次给药前的抗肿瘤治疗中出现的>1级（CTCAE v5.0）毒性尚未消退的受试者，但脱发和化疗诱发的≤2级（CTCAE v5.0）周围神经毒性除外 。

    病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等

患者权益

    免费用药：研究药物免费使用，直至疾病进展。

    免费检查：知情后试验所需相关检查免费。

    交通补助：可获得临床研究相关的交通补助。

    专家随访：可享受全程专家团队服务，机构长期关注患者的身体状况。