癌症“克星”来了，TIL细胞疗法在胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、头颈鳞癌、结直肠癌等领域大杀四方！
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淋巴细胞或白细胞是免疫系统的重要组成部分，可帮助身体抵抗感染或消除病变细胞。由T细胞和B细胞组成的淋巴细胞不断在体内巡逻，以识别不应该存在的细胞，包括癌症。随着癌症的生长，淋巴细胞将这些细胞识别为异常并渗透到肿瘤中。这些是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。一旦进入肿瘤，TIL就开始杀死癌细胞。
但是，有些时候免疫系统的刹车或来自肿瘤的信号会削弱免疫反应，从而阻止TIL细胞杀伤肿瘤。于是科研人员对TIL本身进行了一些改进。从患者肿瘤中提取的一组已经识别出癌细胞上的许多靶标的TIL通过扩展TIL数量，就可以为患者提供一支更大的免疫细胞大军，这些免疫细胞已经经过训练，可以识别和攻击患者的特定肿瘤。当身体为细胞做好准备时，患者通过输注接受TIL，使TIL直接进入肿瘤开始工作。之后，患者接受一些免疫调节疗法，例如白细胞介素2（IL-2），以刺激TIL活性。这一方法边上肿瘤浸润淋巴细胞疗法即TIL细胞疗法。
基本原理：TIL细胞是从肿瘤组织中分离出的淋巴细胞，这些细胞在肿瘤微环境中具有识别和攻击肿瘤细胞的能力，但由于肿瘤细胞的免疫逃逸机制，它们的功能往往受到抑制。TIL疗法就是通过将这些TIL细胞从肿瘤组织中提取出来，在体外进行培养和扩增，增强其活性和数量，然后再回输到患者体内，使其能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。
治疗全过程
肿瘤组织采集：通过手术或穿刺等方式获取患者的肿瘤组织，这是获取TIL细胞的来源。
TIL细胞分离与培养：在实验室中，从肿瘤组织中分离出TIL细胞，并使用特定的细胞因子和培养条件对其进行培养和扩增，以获得足够数量的具有活性的TIL细胞。一般需要培养2-3周，细胞数量可扩增到数十亿甚至上百亿。
细胞回输：将扩增后的TIL细胞通过静脉输注等方式回输到患者体内，让这些细胞在患者体内发挥抗肿瘤作用。回输后，TIL细胞会迁移到肿瘤部位，识别并攻击肿瘤细胞。
后续监测与支持治疗：回输后需要密切监测患者的身体反应，包括免疫相关的不良反应等，并给予相应的支持治疗。
TIL临床应用领域
黑色素瘤：TIL疗法在黑色素瘤的治疗中取得了较为显著的成果。多项临床试验表明，对于晚期黑色素瘤患者，TIL疗法可以显著提高患者的客观缓解率和无进展生存期。例如，一些研究报道TIL疗法治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率可达30%-50%左右。
肺癌：非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，TIL疗法在针对此类癌症的治疗研究中展现出积极成果。如一项临床试验中，对经过预处理的非小细胞肺癌患者回输TIL细胞，部分患者的肿瘤出现明显缩小，患者的生存期得到延长，且安全性和耐受性良好。
乳腺癌：尤其是三阴性乳腺癌，由于缺乏有效的靶向治疗靶点，治疗较为困难。TIL疗法为这类患者带来了新的希望。研究发现，TIL疗法在三阴性乳腺癌患者中能够引发抗肿瘤免疫反应，使部分患者的肿瘤得到控制，客观缓解率有一定提升。
结直肠癌：对于晚期结直肠癌患者，TIL疗法也显示出一定的治疗潜力。一些研究尝试通过TIL疗法激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，在部分患者中观察到了肿瘤的退缩以及病情的稳定，为结直肠癌的治疗提供了新的思路和方法。
头颈部肿瘤：包括鼻咽癌、喉癌等。TIL疗法在头颈部肿瘤的治疗中也有探索，通过回输TIL细胞，能够增强患者的抗肿瘤免疫能力，对肿瘤细胞产生杀伤作用，在一些病例中取得了较好的局部控制效果，有助于改善患者的生存质量和延长生存期。
2025年2月13日，意大利研究人员发表的研究论文中报告了ShortHER随机临床试验的10年随访分析，证明肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与总生存期（OS）之间存在强烈的独立相关性。
该试验将1254例ERBB2阳性早期乳腺癌患者随机分配，866例患者可评估分析，结果显示：TIL每增加5%，远处无病生存事件的风险降低13%，死亡风险降低11%。高TIL组患者的10年远处无病生存率（DDFS）达到89.8%，TIL为20%或更高，TIL30%或更高的患者为91.7%，TIL50%或更高患者为96.9%。在生存率中，与远处无病生存观察结果类似，TIL为20%或更高的患者生存率达到91.3%，TIL30%或更高患者达到93.3%，TIL为50%或更高者达到98.1%。
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TIL临床治疗效果
有效性及潜力
黑色素瘤缓解率较高：对于晚期黑色素瘤患者，TIL疗法的客观缓解率可达30%-50%左右。部分患者在接受TIL疗法后，肿瘤体积明显缩小，甚至一些患者达到了完全缓解，即肿瘤在影像学检查中完全消失。
生存获益显著：多项临床试验表明，TIL疗法能显著延长黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。例如，一些研究报道显示，接受 TIL疗法的患者中位无进展生存期可达6-12个月左右，总生存期也有明显延长，部分患者可存活数年。
具体临床：HS-IT101注射液在I期临床试验阶段，一半的黑色素瘤患者肿瘤实现缩小或消失，部分患者肿瘤持续消退达半年以上。在吉林某医院的临床试验中，一例晚期黑色素瘤患者经HS-IT101 TIL注射液输注一个半月后，肿瘤完全消退，达到完全缓解状态，并持续超4个月。君赛生物的GC101 TIL是全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL疗法，其针对晚期黑色素瘤患者的关键II期临床试验（MIZAR-003）正在进行中。前期研究显示，GC101针对多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超 35%，在黑色素瘤患者中，其客观缓解率与Lifileucel相似，且中位无进展生存期延长了一个多月。
宫颈癌疾病控制有效：在宫颈癌的治疗中，TIL疗法显示出对肿瘤的控制作用。一些临床试验中，患者接受TIL疗法后，肿瘤生长得到抑制，部分患者的肿瘤分期有所降低，为后续的手术或其他治疗创造了条件。
安全性良好：TIL疗法在宫颈癌患者中的耐受性较好，不良反应大多为轻度至中度，主要包括发热、寒战等流感样症状，经过对症处理后通常可以缓解。
具体临床：GT101是国内首个进入临床的 TIL产品，临床数据显示，11例宫颈癌患者中有 1例患者达到完全缓解，4例患者部分缓解，疾病控制率为90.9%。2024年11月报告了1例复发性宫颈癌患者在接受GT101细胞输注28天后，两个转移病灶消退，实现临床部分缓解。
肺癌部分患者有效：美国癌症研究学会(AACR)曾发布一项TIL细胞疗法Lifileucel治疗非小细胞肺癌的临床试验结果。该试验共纳入39例非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）为21.4%，有19例患者（79.2%）在TIL细胞治疗后肿瘤负荷减轻。试验中1例患者在6周时实现部分缓解，另1例最初病情稳定的患者在治疗半年后实现部分缓解。而1例KRAS G12D 突变的肺腺癌患者，在卡铂、紫杉醇和派姆单抗治疗后病情进展，TIL细胞疗法lifileucel治疗12周后，该患者肿瘤缩小81%，实现部分缓解（PR）。
长期生存有望：虽然目前数据有限，但初步研究表明，TIL疗法可能对部分肺癌患者的长期生存有积极影响，一些患者在治疗后的数年仍保持疾病稳定或处于缓解状态。
具体临床：君赛生物的GC101 TIL在肺癌患者中也显示出良好疗效。一例ROS1融合肺癌患者在TIL回输6周后，肿瘤从50mm缩小至 28mm；一例KRAS G12D肺腺癌患者TIL回输42天后，肿瘤缩小45%，疼痛明显减轻。
乳腺癌三阴性乳腺癌有突破：在三阴性乳腺癌的治疗中，TIL疗法取得了一定突破。研究发现，TIL疗法能够激活患者自身的免疫系统，引发抗肿瘤免疫反应，使部分患者的肿瘤得到控制，客观缓解率有所提升。
生存质量有改善：除了肿瘤控制外，TIL疗法在一定程度上还能改善乳腺癌患者的生存质量，减轻患者因肿瘤引起的疼痛等症状，提高患者的日常生活能力。
胰腺癌患者病灶消失：2024年2月，《Journal for ImmunoTherapy of cancer》发表了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和卵巢癌（OVCA）患者中的疗效。该试验中共16例患者可评估疗效，其中有8例结直肠癌患者、5例胰腺导管腺癌患者和3例卵巢癌患者，结果显示：中位生存期（OS）为18.86个月，结直肠癌的中位生存期（OS）为21.42个月，胰腺癌的中位生存期（OS）为14.49个月，卵巢癌的中位生存期（OS）为4.86个月。值得注意的是，该试验中1例胰腺癌患者伴有肝脏和腹膜转移，在TIL细胞治疗后实现病情稳定17个月，原发灶的大小保持稳定，并且在不接受任何额外治疗的情况下，多发肝转移灶的大小明显减少或消失。
卵巢癌肿瘤整体缩小：GC203是全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法，实现1例卵巢癌患者肿瘤整体缩小约40%，达到部分缓解。GT316是全球首个进入临床阶段的CRISPR双敲TIL产品，1例既往接受过全身治疗的卵巢癌患者在GT316治疗4周后确认实现部分缓解，缓解持续时间为22周。
肝癌靶病灶完全消除：百吉生物研发的全球首款针对肝癌的肿瘤浸润淋巴细胞产品BST02注射液，在一期临床试验中表现良好。一名晚期肝癌患者接受BST02注射液回输6周后靶病灶缩小57.1%，回输18周靶病灶完全消除，且癌栓显著缩小，无疾病进展生存时间达到162 天（约24周），治疗过程中未见2级及以上细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性，无严重不良反应发生。
头颈鳞癌达到完全缓解：华南肿瘤学国家重点实验室研究人员曾发表了局部晚期鼻咽癌 （NPC）患者同步放化疗（CCRT）后接受TIL细胞输注的I期试验数据。该研究纳入了23例患者，16例患者完成CCRT时达到完全缓解（CR）状态，19例患者在完成TIL细胞输注3个月后达到完全缓解（CR），18例表现出超过 12个月的无病生存期（DFS）。患者11和12在 CCRT 后表现出部分缓解（PR），完成TIL细胞输注3个月后达到完全缓解（CR），患者11颈部淋巴结减少，患者12鼻咽肿瘤负荷减少，颈部淋巴节减少。
具体临床：GT201是全球首款膜结合IL-15复合物编辑型TIL注射液，上海某医院一位晚期头颈鳞癌患者经GT201治疗，TIL输注3周后实现部分缓解，9周后所有病灶消失，达到完全缓解。
结直肠癌肿瘤缩小32%：TIDAL-01是一款TIL临床候选药物，I期STARLING试验中，4例可评估疗效的结直肠癌患者中，一半的患者病情得到有效控制，1例患者表现出持续完全缓解（CR）状态，该患者既往接受过化疗、手术以及联合治疗，但无明显效果，并出现纵隔、肝、肺转移，在TIDAL-01治疗12周后，患者实现部分缓解（PR），肿瘤缩小32%，48周后实现完全缓解（CR），实现无进展生存（PFS）超1年！
显著优势
TIL疗法和其他癌症治疗方法相比，具有以下优势：
高度个体化：手术、放疗、化疗等传统癌症治疗方法通常是通用型的，对不同患者采用相似的治疗方案。而TIL疗法是从患者自身肿瘤组织中分离出TIL细胞进行培养和扩增，再回输到患者体内，是一种高度个体化的治疗方法。这些TIL细胞具有针对患者自身肿瘤细胞的特异性，能够更精准地识别和攻击肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。
靶向性强：与一些靶向药物相比，TIL疗法的靶向性更为精准。靶向药物虽然也能针对肿瘤细胞的特定靶点进行治疗，但可能会受到肿瘤细胞基因突变导致靶点改变的影响，从而出现耐药性。TIL细胞则是通过识别肿瘤细胞表面的多种抗原进行杀伤，即使肿瘤细胞发生基因突变，TIL细胞仍有可能识别并攻击肿瘤细胞，具有更强的靶向性和适应性。
持久的免疫记忆：免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物虽然也能激活免疫系统来攻击肿瘤细胞，但往往需要长期使用药物来维持疗效。TIL疗法回输的 TIL细胞在体内可以长期存活并增殖，形成免疫记忆。一旦再次遇到相同的肿瘤细胞，这些记忆细胞能够迅速激活，产生持久的抗肿瘤免疫反应，有可能实现长期控制肿瘤的效果。
多靶点作用：肿瘤细胞往往会通过多种机制逃避机体的免疫监视，传统的单一靶点治疗方法可能难以完全克服这些免疫逃逸机制。TIL细胞具有多种免疫细胞亚群，能够识别肿瘤细胞表面的多个抗原靶点，通过多种途径激活免疫系统，对肿瘤细胞形成多方位的攻击，从而更有效地克服肿瘤细胞的免疫逃逸。
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患者临床获益
1）免费用药：研究药物免费使用，直至疾病进展。
2）免费检查：知情后试验所需相关检查免费。
3）交通补助：临床研究相关的交通补助。
4）专家定期随访：全程专家团队服务，机构长期关注患者的身体状况。
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