同样抗癌，双特异性抗体融合蛋白药物B1962注射液和其他药物疗效大不同，背后原因竟是……

晚期实体瘤患者——“福音”

双特异性抗体融合蛋白药物

B1962注射液

    B1962注射液是天士力生物医药股份有限公司于2019年7月自圆祥生技股份有限公司许可引进的抗细胞程序性死亡配体1（PD - L1）和抗血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体融合蛋白。

    作用机制：

    B1962注射液是一种靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体融合蛋白，其作用机制主要通过同时阻断PD-L1和VEGF两个关键靶点来发挥协同抗肿瘤效应，具体如下：

    阻断PD-L1信号通路：在肿瘤微环境中，肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1受体结合，这种结合会抑制T细胞的活化、增殖以及细胞因子的分泌，使T细胞无法有效识别和杀伤肿瘤细胞，从而帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。B1962注射液中的PD-L1靶向部分能够特异性地结合PD-L1蛋白，阻止其与PD-1受体的结合，解除这种免疫抑制状态，使T细胞重新恢复对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，激活机体自身的抗肿瘤免疫反应。

    阻断VEGF信号通路：血管内皮生长因子（VEGF）是促进肿瘤血管生成的关键因子。肿瘤细胞分泌的VEGF与其受体（VEGFR）结合后，会激活一系列信号传导通路，促进内皮细胞的增殖、迁移和血管管腔的形成，为肿瘤的生长和转移提供丰富的血液供应。B1962注射液中的VEGF靶向部分可以与VEGF特异性结合，阻断VEGF与VEGFR的相互作用，从而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，限制肿瘤的生长和转移。

    协同增强抗肿瘤效应：通过同时阻断PD-L1和VEGF两条信号通路，B1962 注射液发挥了协同抗肿瘤作用。一方面，阻断PD-L1解除免疫抑制，使免疫系统能够更好地发挥作用；另一方面，阻断VEGF抑制肿瘤血管生成，不仅减少了肿瘤的营养供应，还可以使肿瘤组织中的血管正常化，改善免疫细胞向肿瘤组织的浸润和运输，让免疫细胞更容易到达肿瘤部位发挥杀伤作用，从而增强整体的抗肿瘤效果。

    优势突显：

    B1962注射液作为一种靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体融合蛋白，与其他双特异性抗体融合蛋白相比，其优势主要体现在以下几个方面：

    靶点选择优势：PD-L1和VEGF是肿瘤免疫逃逸和肿瘤血管生成中的关键靶点。同时靶向这两个靶点，能同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR通路，既可以解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，又能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从多个角度发挥抗肿瘤作用。而其他双特异性抗体可能针对不同的靶点组合，B1962针对的这两个靶点组合在肿瘤治疗中的协同作用已得到一定的临床前研究支持，具有较强的理论基础和应用前景。

    临床前研究数据良好：临床前研究显示，B1962作为单一药物可同时阻断PD-L1和VEGF靶点，更有效阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR通路，增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润，降低对PD-1/PD-L1抗体的耐药，协同发挥抑制肿瘤生长的作用，增强抗肿瘤活性，同时耐受性好。这表明其在药物活性和安全性方面有较好的表现，相比一些可能在活性或安全性上存在一定局限的其他双特异性抗体融合蛋白，具有一定优势。

    技术创新优势：天士力生物医药股份有限公司在研发过程中可能运用了先进的技术平台和研发手段，使得B1962在分子设计、生产工艺等方面具有独特之处。例如，其分子大小为190kDa，可能在药物的体内代谢、组织分布以及与靶点的结合特性等方面具有优化的设计，有利于发挥更好的治疗效果。

    B1962注射液的治疗效果可能会因患者的不同特征而有所差异，以下是一些可能的影响因素：

    肿瘤类型：不同类型的晚期恶性实体瘤，其生物学特性、基因突变情况、肿瘤微环境等存在差异。例如，某些肿瘤可能本身对免疫治疗更为敏感，而另一些肿瘤可能具有更强的免疫逃逸能力。像非鳞非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等肿瘤，其肿瘤细胞表面的PD - L1表达水平可能较高，或者肿瘤血管生成较为活跃，B1962注射液同时靶向PD-L1和VEGF，可能对这类肿瘤的治疗效果更好。而对于一些PD-L1表达低且血管生成不典型的肿瘤，治疗效果可能会受到一定影响。

    肿瘤分期：一般来说，晚期恶性实体瘤患者的病情严重程度不同，肿瘤负荷也有差异。处于较晚期阶段、肿瘤转移范围广、身体状况较差的患者，可能对治疗的耐受性和反应性会低于肿瘤分期相对较早、身体机能较好的患者。较早阶段的患者可能有更好的体力状态来承受药物治疗，且肿瘤相对局限，药物更容易发挥作用，控制肿瘤生长和扩散。

    患者的基因特征：患者个体的基因差异可能影响B1962注射液的治疗效果。例如，与药物代谢相关的基因多态性可能导致药物在不同患者体内的代谢速度不同，进而影响药物的血药浓度和作用时间。此外，一些特定的基因突变可能与肿瘤对免疫治疗的敏感性相关，如果患者存在某些有利于激活免疫系统、增强免疫细胞对肿瘤细胞识别和杀伤的基因突变，可能会使 B1962 注射液的治疗效果更好。

    患者的免疫状态：患者自身的免疫系统功能状态对B1962注射液的治疗效果至关重要。免疫系统较为健全、免疫细胞活性较高的患者，可能在药物阻断PD-L1和VEGF后，更有效地激活自身的抗肿瘤免疫反应，从而取得更好的治疗效果。相反，若患者因长期患病、接受过多种放化疗等原因导致免疫功能低下，可能影响药物发挥作用，治疗效果也会受到一定限制。

    除了上述因素外，患者的年龄、性别、合并疾病、体能状态以及肿瘤的基因突变状态等特征也会影响B1962注射液的治疗效果，具体如下：

    年龄：一般来说，年轻患者的身体机能和器官储备能力相对较好，对药物的耐受性可能更强，能够更好地承受药物治疗带来的不良反应，从而更有可能完成整个治疗疗程，获得较好的治疗效果。而老年患者可能存在多种基础疾病，身体机能和免疫力下降，药物代谢和排泄能力也有所减弱，这可能影响B1962注射液的药代动力学和药效学，增加不良反应的发生风险，进而影响治疗效果。

    性别：性别可能在一定程度上影响治疗效果。一方面，不同性别患者的生理特征和激素水平存在差异，可能影响肿瘤的发生发展以及对药物的反应。例如，一些肿瘤的发生与激素水平密切相关，如乳腺癌在女性中更为常见，且雌激素受体状态对乳腺癌的治疗和预后有重要影响。另一方面，性别差异可能导致药物代谢和不良反应的不同。但具体到B1962注射液，性别对其治疗效果的影响还需要更多的临床研究来明确。

    合并疾病：患者合并的其他疾病也会对治疗效果产生影响。如果患者同时患有心血管疾病、糖尿病、慢性肝病、肾病等慢性疾病，可能会影响身体的整体状况和对药物的耐受性。例如，合并心血管疾病的患者可能在使用B1962注射液时，由于药物对血管生成的抑制作用，增加心血管不良事件的发生风险；合并肝肾功能不全的患者，可能会影响药物的代谢和排泄，导致药物在体内的蓄积或血药浓度不稳定，从而影响治疗效果和安全性。

    体能状态：体能状态较好的患者通常能够更好地耐受抗肿瘤治疗，包括B1962注射液的治疗。良好的体能状态意味着患者有较好的身体储备和活动能力，能够更好地配合治疗，且身体的免疫系统也相对较为稳定，有利于药物发挥作用。相反，体能状态差的患者可能无法耐受药物的不良反应，或者由于身体过于虚弱，免疫系统功能低下，影响药物对肿瘤的抑制作用，导致治疗效果不佳。

    肿瘤基因突变状态：除了与肿瘤类型相关的基因突变外，肿瘤细胞中一些特定的基因突变也可能影响B1962注射液的治疗效果。例如，某些基因突变可能导致肿瘤细胞对免疫治疗产生原发性或获得性耐药，影响药物与靶点的结合，或者干扰肿瘤微环境中的免疫调节机制。了解患者肿瘤的基因突变状态，有助于预测患者对B1962注射液的治疗反应，为个体化治疗提供依据。

    入选标准：组织学或细胞学确认的晚期恶性实体瘤患者，经一线标准治疗失败或无效，或不可耐受标准治疗，或无标准有效治疗方案，或拒绝标准治疗，且既往不超过四线系统性抗肿瘤治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分0-1分；预计生存时间3个月以上；经CT或MRI证实，至少存在一个符合RECIST V1.1标准的可测量病灶等。

    排除标准：既往使用抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗或含PD- (L) 1靶点的其他抗肿瘤药物；既往使用大分子VEGF/VEGFR抑制剂如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗的患者；已知对研究药物及其任何成分过敏等。

   B1962注射液是一种靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体融合蛋白，与其他晚期恶性实体瘤治疗药物相比，可能具有以下优势：

    双重靶点阻断：多数传统的晚期恶性实体瘤治疗药物，如单纯的化疗药物、免疫检查点抑制剂（如单靶点的PD-1/PD- L1抑制剂）或抗血管生成药物（如单靶点的VEGF抑制剂），通常只针对单一靶点发挥作用。而B1962注射液可同时阻断PD-L1和VEGF两个关键靶点，能更全面地抑制肿瘤的生长和转移。通过同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR通路，一方面可解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活自身抗肿瘤免疫反应；另一方面可抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而发挥协同抗肿瘤作用，可能比单一靶点药物更有效。

    潜在克服耐药：长期使用单一靶点的免疫治疗药物或抗血管生成药物，肿瘤细胞容易产生耐药性。B1962注射液同时作用于两个不同的信号通路，有可能降低肿瘤细胞对单一靶点药物产生耐药的风险，或者克服已经存在的对单靶点药物的耐药性。临床前研究显示，B1962能增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润，降低对PD-1/PD-L1抗体的耐药，增强抗肿瘤活性。

    良好的耐受性：临床前研究表明B1962注射液耐受性较好。在安全性方面，与一些传统化疗药物相比，它可能不会引起严重的骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应；与一些单抗类药物相比，可能也具有较好的安全性和较低的免疫原性。这使得患者更有可能耐受长期的治疗，从而提高治疗效果和生活质量。