疾病控制率90%，抗癌新契机！新型靶向药HMPL-453酒石酸盐单药亮相I期临床，针对FGF/FGFR1-3异常晚期实体瘤患者！

HMPL-453酒石酸盐的作用机制

   HMPL-453酒石酸盐的精准设计使其能够高度选择性地与FGFR1-3的ATP结合位点竞争性结合，从而阻断ATP与FGFR的结合，抑制FGFR的磷酸化过程。FGFR磷酸化受阻后，无法激活下游的RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR等多种关键信号通路，这些信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和存活至关重要。通过阻断这些信号传导，HMPL-453酒石酸盐能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，并诱导肿瘤细胞凋亡。此外，FGF/FGFR信号通路在肿瘤血管生成中也发挥着重要作用，HMPL-453酒石酸盐还可通过抑制该信号通路，减少血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成相关因子的表达和分泌，进而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从多个层面发挥抗肿瘤作用。

    抑制FGFR磷酸化：FGFR是一类受体酪氨酸激酶，当与相应的成纤维细胞生长因子（FGF）结合后，会发生二聚化并自磷酸化，激活下游信号通路。HMPL-453酒石酸盐能够进入细胞，与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，阻止ATP与FGFR结合，从而抑制FGFR的磷酸化，使其无法激活下游信号传导。

    阻断下游信号通路：FGFR激活后可通过RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR等多种信号通路，调节细胞的增殖、分化、迁移和存活等过程。HMPL-453酒石酸盐抑制FGFR磷酸化后，可阻断这些下游信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，诱导肿瘤细胞凋亡。

    抑制肿瘤血管生成：FGF/FGFR信号通路在肿瘤血管生成中也起着重要作用，它可以促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。HMPL-453酒石酸盐通过抑制FGFR信号，减少血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成相关因子的表达和分泌，从而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，抑制肿瘤生长。

 临床试验数据

    在临床前研究中，HMPL-453在FGFR异常活化的肿瘤模型中展现出强效的抗肿瘤活性。相关实验表明，其能够显著抑制肿瘤生长，与同类其他药物相比，HMPL-453表现出药效强、激酶选择性高及安全性更佳的特点。在细胞实验中，对多种携带FGFR异常的肿瘤细胞系，HMPL-453酒石酸盐能够有效抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。动物实验中，在移植了人源肿瘤细胞的小鼠模型上，给予HMPL-453酒石酸盐治疗后，肿瘤体积明显缩小，且未观察到严重的不良反应，初步验证了其在体内的抗肿瘤效果和安全性，为后续的临床试验奠定了坚实基础。

    胆管癌：在既往HMPL-453酒石酸盐针对含FGFR2融合的晚期胆管癌患者的II期研究中，截止2022年9月21日，共纳入25例肝内胆管癌患者。结果显示，22例疗效可评估的患者中，总体患者疾病控制率（DCR）为86.4%，其中7例患者达到部分缓解（PR），13例患者达到疾病稳定（SD）。在队列2中客观缓解率（ORR）为50%，DCR为90%。研究中最常见的与治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻、口干、血磷升高，≥3级不良反应主要为中性粒细胞计数减少、指甲毒性以及手掌足底红肿感觉异常综合征，不良反应总体可控。

    其他实体瘤：正在开展的I期临床研究，旨在评估其在FGF/FGFR1-3异常的其他晚期实体瘤中的有效性，如尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌等，但目前尚未有明确的大规模研究数据表明其对这些癌症的具体疗效。

 显著优势

   HMPL-453酒石酸盐与其他同类FGFR抑制剂相比，可能在以下方面具有优势：

    高选择性：HMPL-453酒石酸盐是新型、强效、高选择性的FGF/FGFR1-3小分子酪氨酸激酶抑制剂。它能够高度选择性地抑制FGFR1-3，对其他激酶的抑制作用较弱，这有助于减少脱靶效应，降低不良反应的发生风险，提高药物的安全性和耐受性。

    良好的药代动力学特性：在临床前研究中，HMPL-453酒石酸盐显示出良好的药代动力学特性，包括合适的半衰期、生物利用度等，这有利于在体内维持稳定的药物浓度，从而发挥持续的抗肿瘤作用。而且，它在不同种属动物体内的药代动力学表现较为一致，提示其在人体中的药代动力学特征可能也相对稳定和可预测。

    初步临床疗效显著：在针对特定癌症类型的初步临床试验中，HMPL-453酒石酸盐展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。例如，在含FGFR2融合的晚期胆管癌患者中，显示出较高的疾病控制率，部分患者获得了部分缓解，这表明其在治疗FGFR相关癌症方面具有较强的潜力。