疾病进展降低64%，TQB3616胶囊联合内分泌治疗，为CDK4/6抑制剂耐药的HR阳、HER2阴复发/转移性乳腺癌带来新希望！

TQB3616联合内分泌治疗

CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌患者

    HR+/HER2-乳腺癌患者的癌细胞生长对雌激素等激素具有依赖性，同时缺乏HER2基因的过表达或扩增。这类乳腺癌通常生长相对缓慢，但易出现晚期复发和转移。在疾病进展过程中，内分泌治疗一直是重要的治疗手段，通过阻断雌激素的作用来抑制肿瘤细胞生长。然而，长期使用内分泌治疗后，肿瘤细胞往往会产生耐药，导致治疗失败。

    CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。CDK4/6与细胞周期蛋白D结合后，可推动细胞从G1期进入S期，促进细胞增殖。CDK4/6抑制剂通过抑制这一过程，有效阻断肿瘤细胞的增殖信号传导。临床研究表明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于单纯内分泌治疗，能显著延长患者的PFS。例如，多项随机对照试验显示，添加CDK4/6抑制剂可使PFS延长数月至一年以上 。但遗憾的是，随着治疗时间的推移，几乎所有患者都会对CDK4/6抑制剂产生耐药。耐药机制较为复杂，包括细胞周期调控通路的再激活、其他信号通路的代偿性激活等 。一旦耐药发生，目前临床上缺乏有效的后续治疗方案，患者的疾病进展风险增加，生存质量和生存期受到严重影响。

    TQB3616胶囊是正大天晴研发的一种新型CDK2/4/6抑制剂 。其化学结构和分子特性使其能够特异性地作用于CDK2、CDK4和CDK6激酶，对这三种激酶有不同程度的抑制效果，尤其是对CDK4激酶具有较强的抑制能力。

    TQB3616胶囊联合内分泌治疗乳腺癌的作用机制主要包括几个方面：

    TQB3616的作用机制：TQB3616胶囊是一种 CDK2/4/6抑制剂。细胞周期的正常运转依赖于CDK家族成员与细胞周期蛋白的结合。在乳腺癌细胞中，CDK4/6与细胞周期蛋白D结合后，能够使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，进而释放转录因子E2F，促进细胞从G1期进入S期，推动细胞增殖。TQB3616通过抑制CDK4/6的活性，阻止Rb蛋白磷酸化，使E2F不能被释放，从而阻断细胞周期进程，抑制肿瘤细胞增殖。此外，TQB3616对CDK2也有抑制作用，这可能有助于克服因长期使用CDK4/6抑制剂而出现的耐药问题，因为CDK2在细胞周期调控中也起着重要作用，抑制CDK2可以进一步阻断肿瘤细胞的增殖信号传导。

    内分泌治疗的作用机制：乳腺癌细胞的生长和增殖依赖于雌激素的刺激。内分泌治疗药物通过不同的方式来阻断雌激素对肿瘤细胞的作用。例如，芳香化酶抑制剂可以抑制芳香化酶的活性，减少绝经后女性体内雌激素的生成；而选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬，则可以与雌激素受体结合，阻断雌激素与受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。

    联合治疗的协同作用：TQB3616胶囊联合内分泌治疗时，一方面TQB3616从细胞周期调控的角度抑制肿瘤细胞增殖，另一方面内分泌治疗阻断雌激素对肿瘤细胞的刺激，两者作用于肿瘤细胞生长的不同环节，发挥协同作用，从而更有效地抑制HR阳性、HER2阴性乳腺癌细胞的生长和增殖，达到更好的治疗效果。同时，这种联合治疗方式还可能通过不同的作用机制克服单一药物治疗时可能出现的耐药问题，提高治疗的有效性。

    TQB3616胶囊即库莫西利，是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂。目前已有的研究数据显示，TQB3616胶囊联合内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有较好的效果，与其他药物相比有其独特优势，以下是具体分析：

    与已上市的CDK4/6抑制剂相比：克服耐药性：TQB3616对CDK2具有抑制作用，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。而其他已上市的CDK4/6抑制剂如阿贝西利、达尔西利等，在长期使用后会不可避免地出现耐药现象。

    有效性数据：一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究显示，TQB3616联合氟维司群可显著降低HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，同时改善客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）等次要终点。在高危早期乳腺癌中，阿贝西利联合内分泌治疗与单独使用内分泌治疗相比，可使无侵袭性疾病生存IDFS率绝对改善7.6%，无远处复发生存DRFS率提高6.7%。达尔西利联合内分泌治疗在辅助治疗中能显著降低癌症复发风险，延长患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）。虽然不同研究的试验设计、人群等有所差异，但从现有数据看，TQB3616在联合治疗晚期乳腺癌时对降低疾病进展或死亡风险等方面有较好表现。

    与其他作用机制的药物相比：如注射用西罗莫司（白蛋白结合型）是一种雷帕霉素靶蛋白（mTOR）特异性抑制剂，通过抑制血管生成、成纤维细胞增殖等从而产生抗肿瘤作用。但目前关于其联合内分泌治疗与TQB3616联合内分泌治疗直接对比的研究较少。不过，CDK2/4/6抑制剂在克服CDK4/6抑制剂耐药方面有明确的理论基础和一定的临床数据支持，而mTOR抑制剂在这方面的作用机制不同，TQB3616在解决耐药问题上具有独特的优势。

    综上所述，TQB3616胶囊联合内分泌治疗在乳腺癌治疗中，尤其是在克服CDK4/6抑制剂耐药方面展现出良好的前景，与其他药物相比具有一定的优势。

   目前关于TQB3616胶囊联合内分泌治疗在乳腺癌早期应用效果的研究数据还比较有限。

    不过，TQB3616作为一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于克服目前 CDK4/6抑制剂的耐药性问题。从其在晚期乳腺癌中的研究表现来看，有一定的积极意义。例如，TQB3616-III-01研究显示，库莫西利联合氟维司群的中位无进展生存期（PFS）为16.62个月，较对照组PFS延长9.16个月，将疾病进展/死亡风险降低64%，同时显著提高了患者经确认的客观缓解率（ORR），并已显示出明显的总生存期（OS）获益趋势。基于其作用机制和在晚期乳腺癌中的疗效，推测其在早期乳腺癌的辅助治疗及一线治疗中可能也会有较好的应用前景，但仍需等待正在进行的相关临床试验结果来进一步明确。