在癌症研究领域，攻克肿瘤一直是科学家们不懈努力的目标。近年来，随着对肿瘤基因层面研究的深入，针对特定基因突变的靶向治疗药物成为了抗癌战场上的新利器。其中，JAB-30355作为一款针对TP53 Y220C突变晚期实体瘤的药物，正逐渐走进人们的视野，为这类难治性肿瘤患者带来了新的希望。
TP53基因堪称人体基因组中的“基因组卫士”，它在细胞的生命活动中扮演着极为关键的角色。正常情况下，TP53基因编码产生的p53蛋白如同细胞内的“监察官”，严密监控着细胞的状态。当细胞遭遇诸如DNA损伤、缺氧等不利因素时，p53蛋白会迅速做出反应。一方面，它可以诱导细胞周期停滞，让细胞有足够的时间来修复受损的DNA，确保遗传物质的稳定性；另一方面，如果DNA损伤过于严重无法修复，p53蛋白则会启动细胞凋亡程序，促使受损细胞走向“自杀”，从而避免这些细胞发生癌变，维持机体的健康。令人遗憾的是，在肿瘤的发生发展过程中，TP53基因却常常成为突变的靶点。据统计，大约50%的人类癌症患者都存在TP53基因突变。一旦TP53基因发生突变，原本正常的p53蛋白功能就会受到严重影响，无法有效地行使其对细胞周期、DNA修复和细胞凋亡的调控职能，进而为肿瘤细胞的产生和增殖打开了方便之门。在众多的TP53基因突变类型中，TP53 Y220C突变是一种较为常见且具有重要影响的热点突变，约占所有TP53突变的1.8%，在实体瘤中的发生率约为1%。虽然从比例上看，这个数字似乎并不高，但考虑到每年庞大的新增癌症患者数量，因TP53 Y220C突变而患病的患者人数相当可观，每年新增患者约10万人。更为严峻的是，针对这一特定突变类型，在临床上长期以来一直缺乏有效的获批靶向治疗手段，这使得这类患者在面临癌症时，可供选择的治疗方案极为有限，治疗前景不容乐观。
精准的“分子钥匙”
JAB-30355是加科思自主研发的口服生物活性小分子激活剂，用于治疗携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤。其作用机制主要是通过与突变蛋白结合，恢复P53蛋白功能，进而调控细胞周期、诱导细胞凋亡等，具体如下：
恢复P53蛋白正常折叠与功能：JAB-30355对TP53 Y220C突变体蛋白具有很高的结合亲和力，能很大程度上恢复错误折叠的TP53 Y220C的正确折叠，增强其蛋白质稳定性，使其重新具备正常P53蛋白的功能。
激活DNA损伤修复过程：激活后的P53蛋白可重新参与DNA损伤修复过程，降低细胞的突变率，减少肿瘤细胞因DNA损伤积累导致的恶性转化风险，有助于维持基因组的稳定性。
调控细胞周期：正常P53蛋白可调节细胞周期阻滞，JAB-30355恢复P53功能后，能阻止DNA损伤未修复的细胞继续分裂，将细胞周期阻滞在特定阶段，从而抑制肿瘤细胞的异常增殖。
诱导肿瘤细胞凋亡：JAB-30355可激活P53的凋亡信号通路，促使肿瘤细胞按照程序性死亡机制发生凋亡，从而抑制肿瘤的生长与扩散，达到抗肿瘤的目的。
恢复蛋白功能数据
JAB-30355以剂量依赖性方式有效恢复了野生型p53样结构并增强了p53-Y220C的蛋白质稳定性，显著增强了p53-Y220C的DNA结合活性，随后增加了p53靶基因如CDKN1A、MDM2和PUMA的表达。
抑制细胞活力数据
JAB-30355抑制多个TP53 Y220C突变癌细胞系的细胞活力，IC50范围为0.2至0.7μM，对TP53野生型细胞表现出良好的选择性。
抗肿瘤活性数据
体内PK-PD研究表明JAB-30355暴露与p53靶基因激活之间具有良好的相关性。同时，其在卵巢癌、胰腺癌、胃癌和小细胞肺癌的多个CDX和PDX模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，可诱导肿瘤停滞或消退。
01.
高亲和力靶向突变蛋白
JAB-30355对TP53 Y220C突变体蛋白具有非常高的结合亲和力，能特异性地与突变蛋白结合，进而恢复其正常折叠和功能，精准作用于靶点，发挥抗肿瘤效应。
02.
有效恢复蛋白功能
它可以以剂量依赖性方式有效恢复野生型p53样结构，增强p53-Y220C的蛋白质稳定性，显著增强其DNA结合活性，增加p53靶基因的表达，从而重新激活p53介导的细胞周期阻滞、凋亡等肿瘤抑制途径。
03.
显著的抗肿瘤活性
JAB-30355呈现出剂量依赖性的显著抗肿瘤活性，能在卵巢癌、胰腺癌、胃癌及小细胞肺癌等多种晚期实体瘤的多个CDX和PDX模型中，有效诱导肿瘤生长停滞或消退，展现出广泛的抗肿瘤谱。
04.
良好的耐受性
临床前研究显示，JAB-30355具有良好的耐受性，意味着在治疗过程中，患者可能更容易接受该药物治疗，减少因不良反应导致的治疗中断等情况，有助于提高患者的治疗依从性和生活质量。
05.
联合治疗潜力大
JAB-30355在与其他抗肿瘤药物联合使用时被观察到协同效应，可与化疗或致癌蛋白抑制剂等联合用药，为临床治疗提供了更多的联合治疗方案选择，有望进一步提高治疗效果。
06.
竞争优势明显
目前全球针对TP53 Y220C突变的激活剂处于临床阶段的项目较少，JAB-30355是全球第二个、中国第一个进入临床阶段的p53 Y220C激活剂，具有一定的先发优势，有望率先获批，为患者提供新的治疗选择。
JAB-30355作为全球第二、中国第一个开展临床试验的TP53 Y220C靶点药物，其研发进展备受关注。从目前的研究情况来看，它已经展现出了在治疗TP53 Y220C突变晚期实体瘤方面的巨大潜力。如果在后续的临床试验中，JAB-30355能够继续保持良好的安全性和有效性，顺利获得批准上市，那么它将为广大携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者带来全新的治疗选择，显著改善这些患者的生存状况和预后。
同时，JAB-30355的成功研发也为肿瘤靶向治疗领域提供了宝贵的经验和借鉴。它为攻克其他因关键基因功能异常导致的难治性肿瘤提供了一种可行的思路和方向，激励着更多科研人员投身于针对难成药靶点的药物研发工作中。未来，我们有理由期待在肿瘤治疗领域会涌现出更多像JAB-30355这样具有创新性和突破性的药物，为人类最终战胜癌症带来更多的希望。
但我们也应清醒地认识到，癌症治疗是一个复杂而漫长的过程，JAB-30355在走向临床广泛应用的道路上还面临着诸多挑战。例如，如何进一步优化药物的治疗方案，提高其对不同瘤种、不同患者的疗效；如何降低药物的生产成本，提高药物的可及性，让更多患者能够受益等。相信在科研人员、临床医生、药企以及社会各界的共同努力下，这些问题都将逐步得到解决，JAB-30355必将在抗癌战场上发挥出更大的作用，为人类健康事业做出重要贡献。
