在血液肿瘤治疗领域，急性淋巴细胞白血病（ALL）一直是儿童和青少年群体健康的重大威胁。其中，CD19阳性的复发难治急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）更是治疗困境中的“硬骨头”，传统治疗手段的局限性使得患者生存率不容乐观。而CAR-T-19疗法的出现，如同划破黑暗的曙光，为这类患者带来了新的治疗希望。近年来，针对25岁以下CD19复发难治急性淋巴细胞白血病的CAR-T-19临床试验不断推进，从基础原理到临床实践，从治疗效果到潜在风险，都成为医学界和患者群体关注的焦点。
急性淋巴细胞白血病是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，在儿童和青少年血液系统恶性肿瘤中占比极高。其中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）约占ALL的80%-90% ，而CD19作为B细胞表面的特异性抗原，在绝大多数B-ALL细胞上呈高表达状态。复发难治性急性淋巴细胞白血病指的是患者在经过初始治疗达到缓解后，病情再次复发，或者在治疗过程中对化疗等常规治疗手段不敏感，无法达到完全缓解。据统计，儿童和青少年R/R B-ALL患者5年生存率仅约20%-30%，严重威胁着年轻患者的生命健康。
CAR-T-19的作用机制
传统治疗R/R B-ALL的手段主要包括挽救性化疗、造血干细胞移植（HSCT）等。挽救性化疗虽然在一定程度上能够杀灭肿瘤细胞，但由于患者对化疗药物的耐药性，往往难以实现长期缓解，且化疗带来的骨髓抑制、感染、脏器功能损伤等不良反应，进一步降低了患者的生活质量和治疗耐受性。造血干细胞移植是目前有望治愈白血病的方法之一，但配型困难、移植相关并发症（如移植物抗宿主病）以及高昂的治疗费用，使得许多患者无法从中获益。因此，迫切需要新的治疗技术和方法来改善R/R B-ALL患者的预后。
精准打击肿瘤细胞的“生物导弹”CAR-T-19
CAR-T-19疗法全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，其核心在于对患者自身的T细胞进行基因改造。T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，能够识别和杀伤外来病原体及肿瘤细胞，但传统T细胞对肿瘤细胞的识别能力有限。CAR-T-19疗法通过提取患者外周血中的T细胞，利用基因工程技术，将能够特异性识别CD19抗原的单链抗体（scFv）与T细胞内的信号传导结构域连接，构建成嵌合抗原受体（CAR），并将其导入T细胞中。经过改造后的T细胞（即CAR-T-19细胞），能够精准识别并结合表达CD19的B-ALL细胞，通过释放细胞毒性物质，如穿孔素、颗粒酶等，直接杀伤肿瘤细胞；同时，CAR-T-19细胞还能分泌细胞因子，激活机体的免疫系统，进一步增强抗肿瘤效应。
CAR-T-19的临床数据
普基仑赛注射液：精准生物靶向CD19的CAR-T细胞治疗药物pCAR-19B（普基仑赛注射液）针对中国3-21岁儿童和青年CD19阳性复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者。
截至2024年4月18日，在89例入组并接受了白细胞去除术的患者中，64例患者接受了 pCAR-19B输注。中位随访211天，最佳客观缓解率达90.63%，78.13%（50/64）的患者达到完全缓解（CR），12.5%的患者达到CRi（部分缓解伴有未确认的完全缓解）。98.27%的ORR患者达到微小残留病灶（MRD）阴性缓解。3个月的总有效率为76.56%。中位反应持续时间（DOR）为10.61个月，中位总生存期（OS）为23.92个月。
其他研究：在2015年第57届美国血液学年会（ASH）上报道的一个有59例复发或难治性急性淋巴细胞白血病儿童或年轻成年患者参与的2期临床试验中，完全应答率达 93％（55/59），1年生存率为79％，其中55％的患者保持12个月以上的完全缓解。
这些数据表明，CAR-T-19疗法在治疗25岁以下CD19复发难治急性淋巴细胞白血病方面具有较高的缓解率、良好的MRD阴性缓解率以及持久的反应，能为患者带来较好的生存获益。同时，随着研究的不断深入和技术的改进，CAR-T-19疗法有望进一步提高疗效和安全性，为更多患者带来希望。
CAR-T-19的突出优势
与传统治疗手段相比，CAR-T-19疗法具有显著的优势。首先，它具有高度的特异性，能够精准识别CD19阳性的肿瘤细胞，避免了对正常细胞的损伤，减少了不良反应的发生。其次，CAR-T-19细胞具有 “记忆” 功能，在回输到患者体内后，能够长期存活并持续发挥抗肿瘤作用，降低疾病复发的风险。此外，CAR-T-19疗法是一种个体化治疗方法，每个患者的CAR-T-19细胞都是根据自身T细胞制备而成，避免了免疫排斥反应的发生。
极高的缓解率与深度缓解能力
1. 客观缓解率（ORR）与完全缓解（CR）率显著领先
临床数据：如普基仑赛注射液（pCAR-19B）的临床试验显示，64例接受治疗的患者中，最佳ORR达90.63%，其中78.13%达到完全缓解（CR），另有12.5%达到CRi（部分缓解伴未确认完全缓解）。相比之下，传统化疗对复发难治患者的ORR通常低于30%。
深度缓解特点：98.27%的ORR患者实现微小残留病灶（MRD）阴性缓解，意味着体内白血病细胞负荷极低，显著降低复发风险。传统疗法即使达到CR，MRD阴性率也较低（约30%-50%）。
2. 持久的缓解持续时间（DOR）与生存获益
中位DOR达10.61个月，部分患者缓解持续时间超过2年；中位总生存期（OS）达23.92个月，显著高于传统化疗的5-10个月。早期研究（如2015年ASH报道）中，59例患者的1年生存率达79%，55%维持12个月以上完全缓解。
精准靶向肿瘤细胞，降低对正常组织损伤
1. 特异性识别CD19抗原
CAR-T 细胞通过嵌合抗原受体（CAR）精准识别白血病细胞表面的CD19抗原，仅攻击表达CD19的肿瘤细胞，而不损伤正常组织（除少数CD19阳性正常B细胞，可通过免疫重建恢复）。传统化疗或放疗无选择性杀伤肿瘤细胞，常导致严重骨髓抑制、消化道反应等副作用。
2. 降低远期毒性风险
避免了传统疗法（如大剂量化疗、造血干细胞移植）可能引发的长期并发症（如二次肿瘤、器官功能损伤），尤其适合年轻患者保留生育功能及长期生活质量。
突破传统疗法耐药困境
1. 对复发/难治性患者的独特疗效
针对化疗、靶向药（如酪氨酸激酶抑制剂）或移植后复发的患者，CAR-T-19是重要挽救治疗手段。临床试验中入组患者均为至少二线治疗失败的难治性病例，传统疗法已无有效选择，而CAR-T-19仍能实现超-90%的缓解率。
2. 减少移植依赖与相关风险
部分患者在CAR-T治疗获得CR后，可桥接至异基因造血干细胞移植（降低移植并发症），或直接通过CAR-T实现长期缓解，避免移植相关死亡率（移植相关死亡率约10%-20%）。
单次治疗实现长期效应，简化治疗流程
1. “一次性”细胞治疗的优势
CAR-T细胞回输后可在体内持续增殖并长期存活，形成“记忆细胞”，持续监控和清除残留白血病细胞。相比之下，传统化疗需多次疗程，毒性累积风险高。
2. 缩短住院时间与降低治疗负担
尽管需前期预处理（如清淋化疗）和住院观察细胞因子释放综合征（CRS）等毒性，但整体治疗周期短于反复化疗，尤其适合儿童患者及其家庭。
安全性可控，毒性管理日趋成熟
1. 主要毒性可预测且可管理
常见副作用包括细胞因子释放综合征（CRS，发生率约60%-90%）和神经毒性（约10%-30%），多为1-2级（轻度），通过托珠单抗、糖皮质激素等对症治疗可有效控制。3-4级严重毒性发生率逐渐降低（现代研究中＜20%），且随着预防性用药和监护水平提升，死亡率极低（＜1%）。
2. 对比传统疗法的安全性优势
传统化疗的严重感染、出血等并发症发生率更高（尤其在骨髓抑制期），而CAR-T治疗的血液学毒性主要来自预处理，且持续时间较短。
为儿童 / 青少年患者量身定制的优势
1. 适配儿童生理特点的剂量与方案
儿童CAR-T治疗通常采用体重或体表面积调整细胞剂量，降低过度激活风险。例如，普基仑赛注射液的临床试验专门纳入3-21岁患者，优化了预处理方案（如避免成人常用的氟达拉滨高剂量方案），减少对生长发育的潜在影响。
2. 保留免疫重建能力
年轻患者免疫系统恢复能力较强，CAR-T治疗后B细胞再生（通过CD19阴性祖细胞）概率更高，多数患者在6-12个月内恢复正常免疫球蛋白水平，降低长期感染风险。
CAR-T-19疗法通过精准靶向、高效杀伤、持久应答的机制，彻底改变了25岁以下CD19阳性R/R B-ALL的治疗格局。其核心优势可概括为：疗效突破：超高缓解率、深度 MRD 阴性缓解、延长生存期；精准安全：靶向杀伤肿瘤，减少正常组织损伤，毒性可控；治疗革新：单次治疗实现长期效应，为复发难治患者提供新希望。
随着工艺优化（如通用型CAR-T研发）和毒性管理进步，CAR-T-19有望进一步成为该类患者的一线挽救治疗选择，并推动 “治愈性” 目标的实现。
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试验流程与治疗方案
CAR-T-19注射液，其主要成分是抗CD19单链抗体嵌合抗原受体T细胞。这是一种通过基因工程手段将识别CD19特异性B细胞抗原的单链抗体整合到患者自身T细胞上的细胞免疫治疗方法，回输后T细胞具有杀死表达CD19的B细胞肿瘤的能力，从而达到治疗B细胞恶性血液病的目的。
细胞采集与制备：首先，通过血细胞分离机采集患者外周血中的T细胞，将其送至符合GMP标准的实验室进行CAR-T-19细胞的制备。这一过程通常需要2-3周时间，期间患者可能根据病情需要接受桥接治疗，如短期化疗，以降低肿瘤负荷。
预处理与细胞回输：在CAR-T-19细胞制备完成后，患者需接受预处理化疗，目的是清除体内部分免疫细胞，为CAR-T-19细胞的扩增和发挥作用创造有利环境。随后，将制备好的CAR-T-19细胞回输到患者体内，患者需住院密切观察2-4周，监测是否出现细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等不良反应。
随访与评估：回输后，患者需定期进行随访，通过骨髓穿刺、流式细胞术、影像学检查等手段，评估治疗效果，监测疾病复发情况以及长期安全性，随访时间通常持续2年以上。
