IMM0306
联合来那度胺
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血液肿瘤严重威胁人类健康，传统治疗手段在部分患者中面临疗效瓶颈和耐药难题。近年来，免疫治疗的兴起为血液肿瘤治疗带来新曙光。其中，宜明昂科研发的IMM0306与已广泛应用的来那度胺联合进行临床试验，有望为患者提供更有效的治疗方案。
IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47和CD20双靶向双特异性分子，由宜明昂科独立研发。CD47作为肿瘤细胞表面的 “别吃我” 信号，广泛表达于多种肿瘤细胞，其与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。IMM0306通过靶向CD47，阻断该信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性。同时，CD20是B细胞表面的特异性标志物，在B细胞非霍奇金淋巴瘤B-NHL等血液肿瘤细胞上高表达。IMM0306对CD20具有较高亲和力，可优先与恶性B细胞上的CD20及CD47结合。相较于单一靶点药物，IMM0306可同时激活先天免疫（巨噬细胞）和适应性免疫（T细胞），通过增强的抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），更有效地清除肿瘤细胞。此外，IMM0306体外不与人红细胞结合，减少了因CD47靶向导致的贫血等副作用风险，临床前体内药效试验显示同等剂量下其药效显著优于利妥昔单抗。
来那度胺是一种免疫调节剂，属于沙利度胺衍生物。其作用机制较为复杂，主要包括以下几个方面：首先，调节免疫系统，增强T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能，促进免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤；其次，抑制肿瘤微环境中的血管生成，减少肿瘤生长所需的营养供应，同时降低炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）等的水平，改善肿瘤生长的微环境；再者，来那度胺可直接诱导肿瘤细胞凋亡。来那度胺已在多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统肿瘤治疗中广泛应用，成为部分疾病的一线治疗药物。
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IMM0306（宜明昂科）
靶点与类型：全球首个进入临床阶段的CD47/CD20双特异性抗体，通过基因工程技术将靶向CD47和CD20的单链抗体片段融合，形成双功能分子。
作用机制：通过靶向CD47（肿瘤细胞表面的“别吃我”信号），解除肿瘤对巨噬细胞的免疫抑制，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。同时靶向PD-L1，阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞的抗肿瘤免疫反应。
独特优势：精准靶向：优先结合CD20阳性肿瘤细胞（如B细胞淋巴瘤），减少对正常红细胞（仅弱表达 CD47）的影响，降低贫血风险。双重免疫激活：CD47阻断：解除肿瘤细胞 “别吃我”信号，激活巨噬细胞的吞噬功能。CD20结合：通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）直接杀伤肿瘤细胞，并促进抗原呈递，激活T细胞。
来那度胺（Lenalidomide）
药物类型：免疫调节剂（IMiD），属于沙利度胺衍生物。
作用机制：免疫调节：增强T细胞、NK细胞活性，抑制调节性T细胞Treg和骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）。直接杀瘤：通过泛素化途径降解致癌蛋白（如IKZF1/3），诱导肿瘤细胞凋亡。微环境调控：抑制血管内皮生长因子（VEGF）和IL-6，阻断肿瘤血管生成和炎症支持。
适应症：主要用于治疗多发性骨髓瘤MM、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统肿瘤，也可用于部分实体瘤的联合治疗。
互补的免疫激活途径
IMM0306主要通过双免疫靶点激活巨噬细胞和T细胞介导的免疫反应，打破肿瘤的免疫逃逸机制。而来那度胺调节免疫系统，增强多种免疫细胞活性，二者在免疫激活层面具有互补性。例如，来那度胺增强的T细胞功能可与IMM0306激活的巨噬细胞协同作用，T细胞可分泌细胞因子进一步促进巨噬细胞的吞噬活性，同时巨噬细胞呈递肿瘤抗原给T细胞，激活T细胞的抗肿瘤效应，形成一个正向免疫调节循环，更全面有效地杀伤肿瘤细胞。
克服耐药性
肿瘤细胞在长期治疗过程中容易通过单一通路突变产生耐药性。IMM0306与来那度胺作用于不同的肿瘤相关通路，联合使用可降低耐药风险。例如，在部分对来那度胺耐药的MM患者中，肿瘤细胞可能通过改变来那度胺作用靶点或相关信号通路来逃避杀伤，但IMM0306可通过靶向CD47和CD20激活不同的免疫杀伤途径，对这些耐药肿瘤细胞仍可能发挥作用，反之亦然，从而提高整体治疗效果。
扩大适应症范围
基于各自的作用机制，IMM0306与来那度胺联合具有扩大适应症范围的潜力。除了已明确的MM等适应症，在其他血液肿瘤如B-NHL的多个亚型，以及部分实体瘤中，若肿瘤细胞同时表达CD20等相关靶点且存在免疫逃逸机制，理论上该联合疗法也可能发挥疗效，为更多类型肿瘤患者带来治疗希望。
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滤泡性淋巴瘤（FL）试验成果
截至2024年10月26日，IMM0306与来那度胺联用治疗慢性淋巴瘤的Ib/IIa期临床试验已招募25例可评估的复发/难治性（R/R）FL患者。试验结果令人鼓舞，总体缓解率（ORR）高达84.0%，完全缓解率（CRR）达到40.0%。这一数据表明，该联合疗法在FL患者中展现出强大的抗肿瘤活性。对于复发/难治性FL患者，由于前期经过多种治疗手段，疾病往往对常规治疗产生耐药，治疗选择有限，而IMM0306联合来那度胺为这部分患者提供了新的有效治疗选择。
边缘区淋巴瘤（MZL）试验成果
在纳入的两例R/R MZL患者中，IMM0306与来那度胺联合治疗的总体缓解率达到100.0%。尽管样本量较小，但这一初步结果显示出该联合疗法在MZL治疗中的巨大潜力.MZL是一种相对少见的B细胞淋巴瘤，目前治疗方案存在一定局限性，新的有效治疗方法亟待开发，该联合疗法的初步成功为MZL患者带来了新的曙光。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
IMM0306联合来那度胺治疗复发/难治性 DLBCL的Ib期临床试验已完成第一例受试者入组给药，目前尚无具体的疗效数据公布。不过，IMM0306单药在DLBCL患者中观察到令人鼓舞的肿瘤疗效，这也为联合用药的疗效提供了一定的依据。
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