肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌病例的绝大多数，约85%。在NSCLC患者中，又以非鳞癌亚型较为常见。近年来，随着对肺癌分子生物学机制研究的深入，针对特定基因突变的靶向治疗取得了显著进展。
表皮生长因子受体（EGFR）突变在亚洲非小细胞肺癌NSCLC患者中具有较高的发生率，可达30%-50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现，为EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者带来了新的希望，显著改善了患者的无进展生存期和生活质量，成为这部分患者的一线标准治疗方案。然而，肿瘤的异质性和适应性使得几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会出现耐药，导致疾病进展。据统计，EGFR-TKI的中位耐药时间约为10-12个月。一旦耐药，患者的治疗选择变得极为有限，预后也急剧恶化。传统化疗虽然是EGFR-TKI治疗失败后的一种选择，但疗效不尽人意，患者的生存获益有限，因此，迫切需要探索新的治疗方案来突破这一治疗困境。
在免疫治疗蓬勃发展的今天，单克隆抗体药物在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。然而，单一靶点的免疫治疗药物往往存在疗效瓶颈，难以完全满足临床需求。为克服这一问题，双特异性抗体应运而生。SCTB14正是神州细胞工程有限公司以差异化竞争优势为目标，自主研发的一款创新型双特异性抗体，其靶点为PD-1和VEGF。
01
药物的作用机制
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本研究的目标患者：既往接受EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。这些患者在接受EGFR-TKI治疗后，疾病出现了进展，且经组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR激活突变阳性。纳入这样的患者群体，能够针对性地评估SCTB14联合化疗方案在这一特定难治性患者人群中的疗效和安全性，为临床治疗提供更有价值的参考。
一、SCTB14的双重抗癌机制
SCTB14是一款创新型双特异性抗体，其靶点为程序性死亡受体1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF），这种双靶点设计赋予了它双重抗癌能力。
一方面，SCTB14能够阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合。肿瘤细胞常通过表达PD-L1和PD-L2，与T细胞表面的PD-1结合，启动免疫抑制信号通路，使T细胞的抗肿瘤活性被抑制，无法有效识别和杀伤肿瘤细胞。SCTB14阻断PD-1/PD-L1 轴后，解除了肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性，促使T细胞重新发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，增强机体的免疫监视和杀伤功能。
另一方面，SCTB14可同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。肿瘤的生长和转移高度依赖于新生血管生成，VEGF是促进肿瘤血管生成的关键细胞因子，它能够刺激血管内皮细胞增殖、迁移，诱导新生血管形成，为肿瘤细胞提供营养和氧气，并为肿瘤的远处转移创造条件。SCTB14通过阻断VEGF信号通路，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的“养分供应线”，不仅能抑制肿瘤细胞的增殖，还能减少肿瘤细胞通过血管转移的机会 。
二、培美曲塞的抗癌机制
培美曲塞是一种多靶点抗代谢类化疗药物。它能够抑制参与嘌呤和嘧啶核苷酸合成的多种关键酶，如胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）等。通过抑制这些酶的活性，培美曲塞干扰肿瘤细胞内的叶酸代谢过程，阻碍核苷酸的合成，进而影响DNA和RNA的合成，最终导致肿瘤细胞无法进行正常的增殖和分裂，达到抑制肿瘤生长的目的 。
三、铂类药物（顺铂/卡铂）的抗癌机制
顺铂和卡铂同属铂类化疗药物，它们的作用机制相似，主要是通过与肿瘤细胞DNA分子中的碱基相结合，形成铂-DNA复合物。这种复合物会破坏DNA的结构和功能，干扰DNA的复制、转录过程，使肿瘤细胞无法进行正常的遗传信息传递和细胞分裂，从而诱导肿瘤细胞凋亡 。此外，铂类药物还能激活肿瘤细胞内的一系列信号通路，引发免疫原性细胞死亡，增强机体的抗肿瘤免疫反应，这与SCTB14的免疫激活作用具有协同效应。
四、联合疗法的协同增效作用
SCTB14联合培美曲塞和顺铂/卡铂的治疗方案，实现了免疫治疗、抗血管生成治疗和化疗的有机结合，产生协同增效作用。化疗药物（培美曲塞和顺铂/卡铂）直接作用于肿瘤细胞，通过干扰其代谢、破坏DNA结构等方式，快速杀伤肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。同时，化疗还能促进肿瘤细胞释放抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性，使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。
SCTB14的免疫激活和抗血管生成作用，进一步增强了联合疗法的抗癌效果。免疫激活作用能够调动机体自身的免疫系统，持续杀伤肿瘤细胞；抗血管生成作用则改善了肿瘤组织的微环境，使化疗药物更易到达肿瘤细胞，提高化疗的敏感性。此外，SCTB14抑制肿瘤血管生成，减少了肿瘤细胞通过血液循环发生转移的机会，与化疗药物共同降低肿瘤的转移风险 。
这种多机制协同作用，不仅能够更有效地抑制肿瘤的生长和扩散，还能克服单一治疗方法的局限性，为EGFR TKI治疗失败的患者提供更优的治疗选择。
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02
临床实验数据
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目前暂未公布关于SCTB14联合培美曲塞和顺铂/卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和顺铂/卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的II/III期临床研究的具体数据。
不过，与之类似的研究是AK112-301研究，这是一项依沃西单抗（AK112）联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心的III期临床研究。试验在国内105家临床试验机构内进行，总共入组了322例符合资质的患者。患者每3周、共四个疗程随机1:1接受依沃西单抗20mg/kg+培美曲塞500mg/m²和卡铂（AUC5）或安慰剂+ 化疗，并依据第三代 EGFR-TKI（接受vs不接受）和脑转移（存在vs不存在）进行分层，接着进行依沃西单抗和培美曲塞或安慰剂和培美曲塞维持治疗。首个中期分析的结果如下：
无进展生存期（PFS）：截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，PFS 在依沃西单抗 + 培美曲塞组显著改善，风险比（HR）为0.46（95% 置信区间 [CI]：0.34，0.62，P＜0.0001）。由独立放射学审评委员会（IRRC）评估的中位PFS，依沃西单抗 + 培美曲塞组为7.06个月（95% CI：5.85，8.74），化疗组为4.80个月（95% CI：4.21，5.55）。
客观缓解率（ORR）：依沃西单抗+培美曲塞组为50.6%，安慰剂+化疗组为35.4%。
疾病控制率：在相关的2期临床试验中，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者，疾病控制率为94.7%。但这与III期AK112-301研究中的数据可能存在差异。AK112-301研究中依沃西单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的疾病控制率，还需等待该研究的进一步结果公布或官方披露。
安全性：≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生于99例（61.5%）vs79例（49.1%）患者中，最常见的≥3级TEAEs为化疗相关的副作用事件。≥3级免疫相关的副作用事件发生于10例（6.2%）vs4例（2.5%）患者中。≥3级VEGF阻断相关的副作用事件发生于5例（3.1%）vs4例（2.5%）患者中。
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03
药物的显著优势
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这项评估SCTB14联合培美曲塞和顺铂/卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和顺铂/卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的II/III期临床研究，具有以下显著优势：
独特的作用机制：SCTB14是一种双特异性抗体，可同时作用于PD-1和VEGF靶点。一方面，它能阻断PD-1与PD-L1和PD -L2的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活患者自身的免疫反应来对抗肿瘤；另一方面，可阻断VEGF与VEGF受体的结合，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而发挥双重抗肿瘤作用。这种多靶点协同作用的机制，可能比单一靶点的药物更有效，对经EGFR-TKI治疗失败的患者提供了新的治疗策略。
增强治疗效果：培美曲塞是一种多靶点抗代谢药物，能抑制癌细胞DNA合成；顺铂/卡铂作为铂类化疗药物，可与DNA结合诱导癌细胞凋亡。SCTB14与培美曲塞和顺铂/卡铂联合使用，可能通过不同的作用机制产生协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果，如提高客观缓解率、延长无进展生存期和总生存期等。在类似的AK112-301研究中，依沃西单抗（也是PD-1/VEGF双特异性抗体）联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂，显著改善了患者的无进展生存期，依沃西单抗联合治疗组的客观缓解率也更高。
潜在的安全性优势：SCTB14的双特异性作用可能减少单一药物的使用剂量，从而降低单一药物高剂量使用带来的毒副作用。同时，其作用机制可能使药物更精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，提高患者对治疗的耐受性。不过，具体的安全性还需要通过临床试验数据来准确评估。
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04
临床获益
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1.获得潜在有效的治疗：SCTB14作为一款创新型双特异性抗体，对于既往接受EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者，可能提供新的治疗选择，有机会使肿瘤得到控制，延长生存期或改善生活质量。
2.免费使用研究药物和相关检查：在试验过程中，患者可免费使用SCTB14及培美曲塞和顺铂/卡铂等药物，同时还能免费接受与试验相关的检查，如影像学检查、血液检查等，这可以减轻患者的经济负担。
3.专业医疗团队的密切关注：患者会得到专业医疗团队的密切随访和监测，包括定期的身体检查、病情评估等。医疗团队会及时了解患者的身体状况，对出现的任何问题或不良反应进行及时处理和治疗，有助于患者的健康管理。
4.为医学研究做出贡献：参加临床试验可以为医学研究提供重要的数据和信息，帮助科学家更好地了解SCTB14的疗效和安全性，推动相关疾病治疗领域的发展，为未来更多患者的治疗提供参考。
患者需要承担哪些费用呢？
SCTB14临床试验中，与试验相关的费用通常由申办方（神州细胞等）承担，主要包括以下方面：
研究药物费用：为受试者免费提供试验药物SCTB14，以及可能用到的对照药物或其他相关治疗药物。
检查检验费用：承担受试者在试验过程中所需的各项检查和检验费用，如血常规、生化检查、影像学检查（CT、MRI 等）、基因检测等，以监测受试者的身体状况和评估药物疗效及安全性。
医疗费用：涵盖受试者因参加试验而接受的与试验相关的医疗操作、诊疗服务等费用，如临床访视、体格检查、不良事件处理等。
不过，受试者可能仍需自行承担一些与试验无关的费用，如因个人原因产生的额外交通、住宿费用，以及非试验规定的额外医疗费用等。
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