胃癌及食管胃交界处腺癌严重威胁人类健康，全球每年新发病例数和死亡病例数居高不下。对于不可切除的局部晚期、复发性或转移性患者，一线治疗方案的疗效和安全性至关重要。近年来，随着对肿瘤生物学机制研究的深入，针对特定靶点的治疗药物不断涌现。CLDN18.2在50%-80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中呈高表达，是消化道肿瘤靶向治疗的理想靶点。ASKB589注射液是奥赛康药业子公司研发的ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，对CLDN18.2的亲和力和特异性更高。CAPOX方案在晚期胃癌治疗中已广泛应用，PD-1抑制剂能解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，提高机体免疫反应。
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ASKB589注射液的作用机制
ASKB589注射液是奥赛康药业子公司AskGene公司研发的ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体。其对CLDN18.2具有更高的亲和力和特异性，这使得它能够精准地识别并结合肿瘤细胞表面高表达的CLDN18.2抗原。一旦结合，ASKB589可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用。一方面，它能够激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞等免疫细胞表面表达有Fc受体，当 ASKB589与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合后，其Fc段可以与免疫细胞表面的Fc受体结合，从而激活免疫细胞，使其对肿瘤细胞发动攻击，导致肿瘤细胞的裂解和死亡。另一方面，ASKB589还可以诱导补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。它与CLDN18.2结合后，能够激活补体系统，在肿瘤细胞表面形成膜攻击复合物，破坏肿瘤细胞的细胞膜完整性，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，有研究还发现，ASKB589可能通过调节肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成等机制，进一步发挥其抗肿瘤活性。
CAPOX方案的作用机制
CAPOX方案中的奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，它能够与肿瘤细胞DNA分子中的鸟嘌呤、腺嘌呤等碱基结合，形成链内和链间交联，从而破坏DNA的结构和功能，阻碍DNA的复制和转录过程，最终导致肿瘤细胞死亡。卡培他滨则是一种口服的氟尿嘧啶类药物，它在体内经过一系列酶的代谢转化，最终生成具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU可以通过多种途径干扰肿瘤细胞的代谢过程，例如它可以抑制胸苷酸合成酶的活性，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成；同时，5-FU还可以掺入RNA中，干扰RNA的加工和蛋白质的合成，进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。奥沙利铂和卡培他滨联合使用，通过不同的作用机制协同发挥抗肿瘤作用，能够更有效地杀伤肿瘤细胞。
PD-1抑制剂的作用机制
程序性死亡受体1（PD-1）主要表达在活化的T淋巴细胞表面，其配体PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和肿瘤微环境中的一些免疫细胞表面。当PD-1与PD-L1结合时，会向T淋巴细胞传递抑制性信号，抑制T淋巴细胞的活化、增殖以及细胞因子的分泌，从而使肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的监视和攻击。PD-1抑制剂的作用就是阻断PD-1与PD-L1的结合，解除这种免疫抑制信号，使T淋巴细胞重新恢复活性，能够识别和杀伤肿瘤细胞。通过这种方式，PD-1抑制剂增强了机体自身的抗肿瘤免疫反应，为肿瘤治疗提供了新的策略。
联合治疗方案的协同作用机制
ASKB589注射液联合CAPOX及PD-1抑制剂的治疗方案，具有协同增效的作用机制。首先，CAPOX方案通过直接杀伤肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，同时可能会使肿瘤细胞释放出一些肿瘤相关抗原，这些抗原可以被抗原呈递细胞摄取、加工和呈递给T淋巴细胞，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。其次，ASKB589注射液靶向CLDN18.2，不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以进一步增强肿瘤细胞的免疫原性，使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和攻击。最后，PD-1抑制剂解除了肿瘤微环境中的免疫抑制状态，使得激活的T淋巴细胞能够更好地发挥抗肿瘤作用。三者联合，从多个环节协同作用，既增强了对肿瘤细胞的直接杀伤作用，又激活和增强了机体的抗肿瘤免疫反应，有望取得更好的治疗效果。
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有效性方面：在开展本次III期临床研究之前，ASKB589注射液已经进行了多项前期研究，这些研究结果为III期临床研究的有效性提供了有力的支持。在2023年6月第十五届国际胃癌大会（2023 IGCC）上公布的ASKB589注射液于实体瘤患者的I/II期多中心试验研究结果显示，在II期扩组研究中，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的具CLDN18.2中高表达的患者接受了6mg/kg或10mg/kg的ASKB589联合CAPOX治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）高达79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%。这一结果表明，在前期研究中，该联合治疗方案就展现出了强大的抗肿瘤活性，能够使大部分患者的肿瘤得到不同程度的缓解和控制。在前期的I/II期临床研究中，ASKB589注射液联合CAPOX及PD-1抑制剂治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）高达80%，疾病控制率（DCR）达100%。在2025年ASCO GI公布的Ib/II期临床研究更新数据中，CLDN18.2中高表达的IV期G/GEJ腺癌受试者确认的肿瘤客观缓解率（cORR）为76.1%，中位肿瘤缓解时长（mDOR）为13.9 个月，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（mPFS）为12.45个月，18个月的总生存期（OS）率为65.2%。这些数据表明该联合治疗方案具有显著的肿瘤缓解效果和持续的生存获益，为III期临床研究的有效性提供了有力的前期证据。这些数据不仅再次验证了联合治疗方案的高疾病控制率，还显示出了良好的治疗持续性，进一步增强了人们对该方案有效性的信心。
耐受性方面：从公布的Ib/II期临床研究数据来看，ASKB589注射液联合CAPOX及PD-1抑制剂在治疗中呈现了良好的耐受性。与ASKB589药物相关的不良反应为已知与 CLDN18.2靶点相关的毒性，多为1-2级，包括恶心、低蛋白血症、呕吐、食欲下降、贫血、粒细胞下降等，无受试者因ASKB589相关的不良事件而终止治疗，联合PD-1抑制剂给药也未观察到额外的安全性风险。
总体而言，ASKB589注射液联合CAPOX及PD-1抑制剂一线治疗CLDN18.2阳性的不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及食管胃交界处腺癌患者的III期临床研究，在研究设计上科学合理且具有创新性，前期研究数据在有效性和安全性方面也展现出了良好的前景。若III期临床研究能够达到预期目标，有望为晚期胃癌患者提供一种新的、有效的治疗方案，填补当前治疗领域的空白。
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一、精准靶向CLDN18.2，填补治疗空白
高特异性靶点：CLDN18.2是胃癌中高特异性表达的靶点（约占胃癌患者的20%-30%），正常组织中仅表达于胃黏膜分化上皮细胞，而ASKB589通过单克隆抗体精准结合CLDN18.2阳性肿瘤细胞，避免对正常组织的广泛毒性，降低脱靶风险。
精准患者筛选：研究与伴随诊断试剂盒联合开发，通过检测CLDN18.2表达水平（如中高表达）精准富集获益人群，避免 “无效治疗”，提高临床有效性评估的准确性，同时为个体化治疗提供依据。
二、三联疗法协同增效，突破传统治疗瓶颈
化疗+免疫+靶向的三重机制：CAPOX化疗：奥沙利铂（铂类）联合卡培他滨（氟尿嘧啶类）是胃癌一线治疗的标准方案，通过破坏DNA复制诱导肿瘤细胞凋亡。PD-1抑制剂：解除肿瘤免疫逃逸，激活T细胞攻击肿瘤。ASKB589：通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）等机制直接杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞，并可能通过减少肿瘤微环境免疫抑制（如下调抑制性细胞因子）增强PD-1抑制剂疗效，形成“化疗增敏+免疫激活+靶向杀伤”的协同效应。
临床数据支持增效作用：在前期Ib/II期研究中，三联疗法的客观缓解率（ORR）达76.1%-80%，显著高于传统CAPOX联合PD-1抑制剂的历史数据（如CheckMate 648研究中 ORR约50%-60%），且中位无进展生存期（mPFS）达12.45个月，提示生存获益显著延长。
三、安全性特征优异，治疗窗宽
毒性谱可控：ASKB589相关不良反应多为1-2级，主要包括胃肠道反应（恶心、呕吐）、血液学毒性（贫血、粒细胞下降，与化疗重叠）及低蛋白血症，无剂量限制性毒性（DLT），且未观察到与PD-1抑制剂联用的额外安全风险（如免疫相关不良反应叠加）。
耐受性良好：前期研究中无受试者因ASKB589相关AE终止治疗，表明药物安全性优势显著，尤其适合晚期胃癌患者（常合并营养不良、体力状态较差），提高治疗依从性。
避免传统靶向药物的常见毒性：对比其他抗CLDN18.2药物（如zolbetuximab），ASKB589未报道严重胰腺炎或肠梗阻等胃肠道毒性，安全性更优，可能与药物结构（如抗体亚型、表位选择）有关。
四、潜在临床价值：改善生存与治疗选择
延长总生存期（OS）的潜力：前期研究中18个月OS率达65.2%，提示三联疗法可能突破现有一线治疗的生存瓶颈（如传统化疗联合 PD-1抑制剂的中位OS约12-14个月），若III期研究成功，有望成为CLDN18.2阳性患者的一线标准治疗。
拓宽治疗人群：研究纳入“不可切除的局部晚期、复发性或转移性”患者，覆盖更广泛的疾病阶段，且对PD-L1表达无强制要求，适用人群更普适，相比依赖PD-L1筛选的免疫疗法更具优势。
为后线治疗保留机会：一线治疗的高效缓解可能使部分患者转化为可切除状态，或通过维持治疗延缓疾病进展，为后续手术或其他治疗争取时间窗口。
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药物优势的核心竞争力：ASKB589的核心优势在于“精准靶向+机制协同+安全可控”的三重特性：
精准性：通过CLDN18.2靶点和伴随诊断实现患者分层，避免无效治疗；
有效性：三联疗法突破传统化疗和双药联合的疗效上限，展现更高ORR和生存获益；
安全性：毒性谱温和，适合晚期患者长期用药，且与PD-1抑制剂联用无额外风险。
