KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者
JAB-21822
创新抑制剂
肺癌，已然成为全球范围内发病率与死亡率均位居榜首的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。在2020年，全球肺癌新增病例高达220万，而因肺癌离世的人数多达180万 。就美国而言，预计2022年有236740名成年人被确诊为肺癌，130180人因肺癌丧生。在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌NSCLC最为常见，在美国约占所有肺癌病例的82% 。肺癌的高死亡率，一方面源于其早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了手术根治的最佳时机；另一方面，部分肺癌患者对现有的治疗手段反应不佳，导致病情难以得到有效控制。因此，开发更为有效的肺癌治疗药物，成为了医学领域亟待攻克的难题。
KRAS G12C突变——非小细胞肺癌中的关键靶点：在非小细胞肺癌的发病机制研究中，科学家们发现了多种基因突变，其中KRAS基因突变较为常见，约30%的非小细胞肺癌患者携带KRAS基因突变 。在KRAS基因的众多突变类型里，KRAS G12C突变最为普遍，它是指在密码子12处，甘氨酸被半胱氨酸替代。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为4%，是除EGFR突变之外，非小细胞肺癌中又一重要的驱动基因突变。此外，KRAS G12C突变在结直肠癌、胰腺癌等其他肿瘤中也时有出现。长期以来，KRAS蛋白因其特殊的结构与功能，被视为“不可成药”的靶点。KRAS蛋白在细胞信号传导通路中扮演着核心角色，犹如细胞生长与增殖信号传递的“开关”。正常情况下，KRAS蛋白在非活性状态与GDP结合，当细胞接收到外界生长信号时，KRAS蛋白会与GTP结合并被激活，进而启动一系列下游信号通路，促进细胞的生长、增殖与存活 。而KRAS G12C突变使得KRAS蛋白持续处于激活状态，不断向细胞传递异常的增殖信号，驱动肿瘤细胞不受控制地生长与扩散 。
PART 01
JAB-21822的作用机制
JAB-21822由加科思药业对KRAS G12C蛋白的结构与功能进行深入研究，旨在开发出一种能够特异性抑制KRAS G12C活性的药物。2022年9月5日，JAB-21822的II期关键性临床试验在中国获批 。同年12月8日，CDE官网显示，JAB-21822片被拟纳入突破性疗法，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这一系列进展，标志着JAB-21822在研发道路上取得了重要阶段性成果，为后续的临床应用奠定了坚实基础。
JAB-21822是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，其作用机制如下：
共价结合并锁定蛋白：JAB-21822通过与KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基形成共价键，使KRAS G12C稳定地锁定在非活化状态。
阻断信号转导：KRAS蛋白通常在细胞信号传导中起着关键作用，当它处于活化状态时，会激活一系列下游信号通路，促进细胞的增殖、存活和迁移等。JAB-21822将KRAS G12C锁定在非活化状态后，能够有效阻断KRAS依赖的信号转导，切断肿瘤细胞生长和增殖的 “信号传导链条”。
抑制肿瘤细胞增殖与诱导凋亡：由于信号转导被阻断，肿瘤细胞失去了持续增殖的信号刺激，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。同时，JAB-21822还可以诱导肿瘤细胞发生凋亡，促使肿瘤细胞死亡，达到抗肿瘤的效果。
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PART 02
临床试验数据
JAB-21822治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成人患者的临床试验数据如下：
疗效数据
总体缓解情况：在关键性II期单臂研究中，接受治疗的患者（n=117）客观缓解率ORR为47.9%，其中完全缓解率CR为3.4%，部分缓解率PR为44.4%。疾病控制率DCR为86.3%，有38.5%的患者病情稳定SD，10.3%的患者病情进展PD，3.4%的患者反应无法评估NE。
肿瘤缩小情况：36例患者肿瘤缩小超过50%。
缓解时间相关：中位随访时间为10.4个月时，34.2%的患者仍在接受治疗。中位缓解时间TTR为1.41个月，中位缓解持续时间DOR未达到，6个月和12个月DOR率分别为73.6%和56.6%。中位无进展生存期PFS为8.2个月，中位总生存期OS为13.6个月。
安全性数据：97.5%的患者出现了任何级别的治疗相关不良反应TRAEs，其中39.5%的患者出现了3级或更高级别的TRAEs。
此外，在I期临床研究中，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者，其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共 32例，客观缓解率ORR为56.3%，疾病控制率DCR为90.6%。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率进一步提升至66.7%，疾病控制率达到了100%。JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性DLT，400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%。
JAB-21822的优势与特点
（一）高效抑制肿瘤
JAB-21822凭借其强效的抑制能力，能够显著降低KRAS G12C突变肿瘤细胞的活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖与扩散。从临床试验结果来看，较高的客观缓解率以及可观的中位无进展生存期和总生存期，都充分证明了其在抗肿瘤治疗方面的卓越疗效。与以往的治疗手段相比，JAB-21822能够更精准地作用于肿瘤细胞的关键靶点，从根源上阻断肿瘤生长的信号传导，从而实现对肿瘤的高效控制。
（二）良好的安全性
JAB-21822独特的药物设计使其具有良好的安全性。较低的≥3级治疗相关不良事件发生率，尤其是出色的消化道安全性，大大提高了患者对药物的耐受性。在癌症治疗过程中，患者往往需要承受身体和心理的双重压力，药物的不良反应可能会进一步加重患者的痛苦。而JAB-21822良好的安全性，能够让患者在接受治疗时，减少因不良反应带来的困扰，以更好的状态配合治疗，提高治疗效果。
（三）服用便捷性
JAB-21822是目前国内已获批的KRAS G12C抑制剂中，唯一实现每日单次口服给药的药物。这一特点极大地提高了患者的用药便利性和依从性。对于长期需要服药的患者来说，简单便捷的服药方式能够减少遗忘服药的可能性，确保药物在体内持续发挥作用。与一些需要多次服药或者需要静脉注射等复杂给药方式的药物相比，JAB-21822的每日单次口服给药方式，无疑为患者的日常生活带来了极大的便利，让患者能够更好地回归正常生活。
JAB-21822作为一款针对KRAS G12C突变的创新抑制剂，为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的希望与曙光。其独特的作用机制、显著的疗效以及良好的安全性，使其在肺癌治疗领域崭露头角。随着JAB-21822的获批上市，我们相信它将在临床实践中发挥重要作用，改善众多患者的生存状况。然而，我们也清楚地认识到，癌症治疗是一个漫长而复杂的过程，未来仍面临诸多挑战。但我们有理由相信，在科研人员的不懈努力下，围绕JAB-21822的研究将不断深入，联合治疗方案将不断优化，耐药性问题将得到有效解决，适用人群也将不断扩大。在与癌症的这场较量中，我们正一步步取得胜利，为患者创造更多生存与健康的可能。
JAB-21822还适用哪些癌症？
除了非小细胞肺癌，JAB-21822还在以下癌症类型中进行了临床试验：
胰腺癌：2023年8月7日，JAB-21822被国家药品监督管理局授予用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌患者治疗的突破性治疗药物认定。根据2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会上公布的数据，截至2023年12月6日，试验共入组了52例KRAS G12C突变的胰腺癌及多种其他实体瘤患者。在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，客观缓解率ORR为41.9%，疾病控制率DCR为93.5%，中位无进展生存期PFS为 5.6个月，中位总生存期OS为10.7个月。
结直肠癌：加科思公司开展了JAB-21822与西妥昔单抗联用的I/II 期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展的临床研究，旨在探索其在KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。临床前研究显示，二者联用可增强JAB-21822在结直肠癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
头颈鳞癌：考虑到KRAS突变在多种肿瘤中的广泛存在，JAB-21822在头颈鳞癌中的治疗潜力值得探索，未来将有更多临床试验开展以验证其疗效和安全性。
卵巢癌和子宫内膜癌：尽管JAB-21822在卵巢癌和子宫内膜癌中的直接临床试验数据尚未全面公布，但基于KRAS G12C突变在多种恶性肿瘤中的普遍性，以及该药物在胰腺癌等实体瘤中的积极疗效，携带KRAS G12C突变的卵巢癌和子宫内膜癌患者有望从JAB-21822的治疗中获益，相关临床试验可能会进一步开展。
其他实体瘤：包括胆道肿瘤、胃癌、小肠癌、阑尾癌等。在针对这些实体瘤的研究中，截至2023年12月6日，50例可评估疗效的实体瘤患者中，确认的客观缓解率CORR为48%，疾病控制率DCR为90%。
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