AK112联合化疗
-晚期胆道癌-
胆道癌BTC是一组起源于胆管和胆囊上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌ICC、肝外胆管癌ECC和胆囊癌GBC等 。其发病率虽相对较低，但具有恶性程度高、侵袭性强、早期症状隐匿、诊断时多为晚期且预后差等特点。目前，对于不可手术切除的局部晚期或转移性胆道癌患者，一线治疗方案的选择十分有限，传统化疗效果欠佳，患者的总生存期OS和生活质量亟待改善 。近年来，免疫治疗的兴起为肿瘤治疗领域带来了新的曙光，度伐利尤单抗联合化疗已在晚期胆道癌的治疗中展现出一定优势，成为部分患者的治疗选择。与此同时，新型药物不断涌现，AK112作为一种创新的双特异性抗体，具有同时靶向程序性死亡受体1（PD-1）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的独特作用机制，在早期研究中显示出了良好的抗肿瘤活性和协同效应，为晚期胆道癌的治疗带来了新的希望 。
01
药物的作用机制
AK112的作用机制
AK112是人源化IgG1-ScFv结构的双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和VEGF-A。其作用机制主要体现在以下几个方面：一方面，通过阻断 PD-1 与程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性死亡配体2（PD-L2）的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤；另一方面，靶向VEGF-A，抑制VEGF与血管内皮生长因子受体（VEGFR）的结合，从而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应和氧气输送，抑制肿瘤细胞的生长与转移 。此外AK112的VEGF臂与PD-1臂之间存在相互促进的作用，能够增强药物与肿瘤细胞的结合，进一步增强其抗肿瘤作用 。得益于其独特的四价结构，AK112在肿瘤组织中的停留时间更长，在肿瘤组织分布浓度远高于正常组织，在增强疗效的同时还大幅降低不良反应，尤其是抗VEGF相关的胃肠穿孔、出血、高血压、蛋白尿等不良反应发生率得到大幅降低 。
度伐利尤单抗的作用机制
度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体 。其作用机制是通过与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，解除对免疫反应的抑制，使免疫系统能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞 。在晚期胆道癌的治疗中，度伐利尤单抗联合化疗能够发挥协同作用，化疗药物不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过破坏肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，而度伐利尤单抗则进一步增强免疫细胞的活性，提高机体的抗肿瘤免疫反应 。
两者作用机制的差异与潜在协同优势
AK112与度伐利尤单抗的作用机制存在明显差异。度伐利尤单抗主要聚焦于免疫检查点的阻断，恢复机体自身的抗肿瘤免疫功能 。而AK112除了具备免疫调节作用外，还能直接抑制肿瘤血管生成，从多个环节对肿瘤细胞进行打击 。这种差异使得AK112在理论上具有潜在的协同优势 。抗血管生成药物通过诱导血管正常化，改善肿瘤微环境，减轻免疫抑制，增加免疫效应细胞的浸润和激活 。同时，免疫治疗激活的效应免疫细胞可以分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，进一步促进血管重塑，增强抗肿瘤效果 。AK112能够更有效地同时阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，相较于单纯的PD-1单抗与抗VEGF抗体双药联合，实现了“一药双靶”，可能更高效地发挥协同抗肿瘤效应，为晚期胆道癌患者带来更好的治疗效果 。
02
两种治疗方案
AK112联合化疗组
AK112采用静脉输注给药，剂量根据前期研究确定为具体剂量，每具体周期给药一次 。化疗方案采用吉西他滨联合顺铂（GemCis），吉西他滨剂量为具体剂量，静脉滴注，第1天和第8天给药；顺铂剂量为具体剂量，静脉滴注，第1天给药，每3周为一个治疗周期 。在治疗过程中，根据患者的耐受性和不良反应情况，可对药物剂量进行适当调整 。
度伐利尤单抗联合化疗组
度伐利尤单抗采用静脉输注给药，剂量为具体剂量，每具体周期给药一次 。化疗方案同样为GemCis，给药剂量和时间与试验组相同 。治疗期间，密切观察患者的不良反应，及时给予相应的对症处理 。对于出现严重不良反应的患者，根据情况暂停或终止研究药物的使用 。
研究对象：受试者需为年龄≥18周岁且≤75周岁，ECOG体能状况评分为0或1，经组织学或细胞学证实的不可手术切除的局部晚期或转移性胆道癌患者，且既往未接受过针对局部晚期或转移性胆道癌的系统性抗肿瘤治疗。
03
临床试验数据
根据目前已有的研究数据，AK112注射液联合化疗一线治疗晚期胆道癌显示出了较好的效果。在2024年ASCO大会中，浙江省肿瘤医院应杰儿团队牵头的采用AK112联合标准化疗一线治疗胆道恶性肿瘤（BTC）的研究，共入组22例BTC患者，均采用AK112联合吉西他滨和顺铂治疗，中位随访时间13.8个月。其疗效数据如下：
客观缓解率（ORR）：达63.6%（14/22），其中胆囊癌患者的ORR为 77.8%。
疾病控制率（DCR）：为100%。
中位无进展生存期（mPFS）：为8.5个月（95% CI，6.8-10.5）。
中位总生存期（mOS）：为16.8个月（95% CI，9.2-NE），其中胆囊癌患者的中位OS为16.8个月。
与既往一些研究对比，在TOPAZ-1研究中，度伐利尤联合化疗组中位随访时间16.8个月时，mOS为12.8个月，mPFS达7.2个月，ORR为26.7%；在 Keynote-966研究中，第一次中期分析时，中位随访时间13.6个月，帕博利珠单抗联合化疗组的 mPFS为6.5个月，ORR为29%。由此可见，AK112联合化疗的初步数据在ORR、PFS和OS等方面都有一定优势。不过，这些研究并非头对头比较，且样本量等因素也存在差异。
04
AK112的显著优势
作用机制优势：
双靶点协同：AK112是一种同时靶向PD-1和VEGF-A的双特异性抗体。PD-1抑制剂可阻断肿瘤细胞逃避T细胞免疫监视的机制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性；VEGF抑制剂能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。AK112将两者结合，使PD-1和 VEGF这两个靶点在同一抗体分子上协同作用，既增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，又通过抑制肿瘤血管生成改变肿瘤微环境，进一步提高免疫治疗效果，形成相互促进的抗肿瘤循环。度伐利尤单抗是PD-L1单克隆抗体，仅能阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，在作用机制的全面性上不如AK112。
肿瘤微环境富集：AK112为新型四聚体形式，能够富集于肿瘤微环境，更有效地同时阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，相比传统的PD-1单抗与抗VEGF抗体双药联合，AK112实现“一药双靶”，能增强抗肿瘤活性，具有更广阔的临床应用前景。
疗效优势：
在AK112联合化疗一线治疗晚期胆道癌的II期临床研究中，经中位随访时间13.8个月后，客观缓解率ORR达63.6%，疾病控制率DCR为100%，中位无进展生存期mPFS为8.5个月，中位总生存期mOS16.8个月，其中胆囊癌患者的ORR为77.8%。与之相比，度伐利尤单抗联合化疗的III期临床研究TOPAZ-1中期分析显示，ORR为26.7%，患者的mPFS达7.2个月，mOS为12.8个月。虽然这两项研究并非头对头比较，但从数据上看，AK112联合化疗在ORR、PFS 和OS等方面似乎更有优势。
