女性常见癌症——乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康和生命。在乳腺癌的众多分子亚型中，HER2状态对治疗策略的选择和预后评估具有至关重要的指导意义。传统上，乳腺癌根据HER2表达情况被分为HER2阳性和HER2阴性。HER2阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的15%-20%，可以从抗HER2靶向治疗中显著获益 。然而，长期以来，HER2阴性乳腺癌患者缺乏有效的HER2靶向治疗手段，预后相对较差。
随着研究的深入，人们逐渐认识到HER2阴性乳腺癌并非是一个均质的群体。其中一部分被归类为HER2低表达的乳腺癌，即HER2免疫组化（IHC）评分为1+或者2+且原位杂交（FISH）阴性，这类患者约占所有乳腺癌的45%-55% 。此外，还有一小部分为HER2超低表达（HER2-ultralow），指IHC处于0-1+之间，即不完整、微弱细胞膜染色细胞＞0和≤10%的情况 。HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%。尽管被归类为HER2阴性，但这些肿瘤中的许多仍然带有一定程度的HER2表达 。据估计，大约60-65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，另外25%可能是HER2超低表达 。
德曲妥珠单抗（T-DXd，商品名：Enhertu/优赫得，通用名：trastuzumab deruxtecan，代号：DS-8201）是一款靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC） 。它由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成 。其作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的 HER2；然后德曲妥珠单抗会进入癌细胞，释放化疗药物，ADC中的化疗部分可以杀死癌细胞以及附近的其它细胞。此前，基于DESTINY-Breast04 III期临床试验的积极结果，2024年7月，德曲妥珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者 。然而，对于HER2低表达或HER2免疫组化为0的不可切除和/或转移性乳腺癌患者，仍需要进一步探索德曲妥珠单抗的疗效和安全性。
德曲妥珠单抗的作用机制
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗HER2抗体药物偶联物（ADC），其作用机制结合了单克隆抗体的靶向性、化疗药物的细胞毒性以及独特的作用模式，以下是其作用机制的详细解析：
1. 靶向结合HER2阳性细胞
抗体部分：T-DXd的抗体成分是一种人源化抗HER2单克隆抗体（与曲妥珠单抗结构相似），可高特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的 HER2抗原。
适用人群：即使在HER2低表达（IHC 1+ 或IHC 2+/FISH-）或HER2 IHC 0的乳腺癌细胞中，只要存在HER2蛋白表达（即使水平较低），抗体即可与之结合，这是其区别于传统HER2靶向药物（如曲妥珠单抗仅用于HER2高表达肿瘤）的关键优势。
2. 内化与药物释放
受体介导的内吞作用：抗体与HER2结合后，通过内吞作用进入肿瘤细胞，形成内体（endosome）。
linker降解与细胞毒药物释放：T-DXd的 linker（连接子）为可裂解型四肽linker，在肿瘤细胞内的酸性环境（溶酶体）中被特异性酶解，释放出细胞毒药物DXd（拓扑异构酶I抑制剂）。
3. 细胞毒药物的作用
DXd的机制：DXd是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，通过抑制拓扑异构酶I的活性，阻止DNA复制和转录，导致肿瘤细胞DNA损伤和凋亡。
高药物抗体比（DAR）：每个抗体分子可携带约8个DXd分子（传统ADC如T-DM1的DAR为3-4），显著提高了药物递送效率和肿瘤杀伤能力。
4. 旁观者效应（Bystander Effect）
扩散杀伤邻近细胞：释放的DXd具有膜通透性，可扩散到周围未表达HER2的肿瘤细胞中，通过“旁观者效应”杀灭邻近的肿瘤细胞，尤其适用于肿瘤异质性高的患者（部分细胞 HER2低表达或不表达）。
临床意义：这一特性可能克服肿瘤细胞HER2表达不均一性导致的治疗抵抗，扩大药物的有效范围。
5. 在HER2低表达乳腺癌中的独特价值
传统治疗困境：HER2低表达乳腺癌（约占所有乳腺癌的45%-55%）既往被归为“HER2 阴性”，主要接受化疗、内分泌治疗或PD-1/PD-L1抑制剂，但疗效有限。
T-DXd的突破：通过靶向低水平HER2蛋白并释放强效化疗药物，T-DXd填补了HER2低表达患者的靶向治疗空白，其III期研究（如 DESTINY-Breast04）已证实显著延长该人群的生存期。
总结
T-DXd的作用机制整合了靶向识别、精准递送和强效杀伤三大核心环节，尤其通过旁观者效应和对低水平HER2的识别，突破了传统HER2靶向药物的局限性，为HER2低表达或HER2 IHC 0的乳腺癌患者提供了创新治疗选择。其IIIb期研究旨在进一步验证在更广泛人群中的安全性和疗效，推动临床实践的革新。
德曲妥珠单抗的临床试验数据
乳腺癌相关试验：
DESTINY-Breast03试验：这是一项III期试验，旨在比较德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的疗效与安全性。共纳入524例患者，其中261例接受德曲妥珠单抗，263例接受恩美曲妥珠单抗。结果显示，德曲妥珠单抗组客观缓解率为79%，中位缓解持续时间（DOR）为36.6个月，中位无进展生存期（PFS）为28.8个月，12个月无进展生存率为 75.2%；而恩美曲妥珠单抗组客观缓解率为 35%，中位DOR为23.8个月，中位PFS为6.8个月，12个月无进展生存率为33.9%。
DESTINY-Breast04试验：同样是III期试验，比较了德曲妥珠单抗与化疗在HER2低表达的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。373例患者接受德曲妥珠单抗治疗，184例患者接受化疗。德曲妥珠单抗组客观反应率为 52.3%，化疗组为16.3%；中位PFS分别为 9.9个月和 5.1个月；中位总生存期（OS）分别为23.9个月和17.5个月。
DESTINY-Breast12试验：这是一项IIIb/IV期试验，针对晚期阶段接受过不超过两线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者。结果显示，基线时存在脑转移的患者中，12个月的无进展生存期（PFS）率为61.6%，中枢神经系统（CNS）12个月PFS率为58.9%。稳定脑转移患者12个月PFS 率为62.9%，活动性脑转移患者为59.6%。对于基线时没有脑转移的患者，确诊客观缓解率（ORR）为62.7%。
非小细胞肺癌相关试验（DESTINY-Lung05试验）：这是一项针对HER2突变非小细胞肺癌患者的开放标签、单臂、II期试验。数据截止时，共有72例患者接受德曲妥珠单抗治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）经独立中心审查委员会（ICR）评估为58.3%，疾病控制率（DCR）经ICR评估为91.7%，中位无进展生存期（PFS）经INV评估为10.8个月，1年进展生存生存率经ICR评估为55.1%。
德曲妥珠单抗的显著优势
1. 覆盖更广的HER2表达人群
突破传统HER2高表达限制：传统抗HER2药物（如曲妥珠单抗、T-DM1）仅适用HER2高表达肿瘤（IHC 3+或FISH+），而T-DXd 通过高亲和力抗体结合HER2低表达肿瘤（IHC 1+或2+/FISH-），甚至部分HER2 IHC 0但存在HER2蛋白低水平表达或mRNA过表达的肿瘤。
数据支持：III期DESTINY-Breast04试验显示，在HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH-）转移性乳腺癌中，T-DXd对比化疗显著延长中位无进展生存期（PFS：9.9vs5.1个月）和总生存期（OS：23.4vs16.9 个月）。
2. 强效单药抗肿瘤活性
高效药物递送机制：高药物抗体比（DAR=8）：单个抗体携带8个细胞毒药物DXd（拓扑异构酶I抑制剂），远超传统ADC药物T-DM1（DAR=3-4）。
可裂解连接子：在肿瘤细胞溶酶体酸性环境中快速释放DXd，活性药物释放效率更高。
旁观者效应：DXd具有膜通透性，可扩散至邻近HER2阴性肿瘤细胞，克服肿瘤异质性。
临床疗效：在DESTINY-Breast03试验中，对比T-DM1，T-DXd使HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低50%，中位PFS达28.8个月（vs 6.8个月）。
3. 克服传统药物耐药
规避多种耐药机制：传统药物（如曲妥珠单抗）耐药机制包括HER2基因突变、HER3过表达、PI3K-AKT通路激活等，而T-DXd通过直接杀伤肿瘤细胞（不依赖HER2信号通路）及旁观者效应，对部分耐药肿瘤仍有效。
数据支持：DESTINY-Breast01试验显示，在经治的HER2阳性耐药患者中，T-DXd客观缓解率（ORR）达60.9%，中位缓解持续时间（DoR）14.8个月。
4. 降低化疗依赖，提升安全性
单药疗效优于化疗：在HER2低表达人群中，T-DXd单药疗效显著优于标准化疗（如卡培他滨、艾立布林），且血液学毒性可控（主要为中性粒细胞减少、贫血，可通过剂量调整或支持治疗管理）。
减少联合用药负担：传统治疗需联合化疗（如紫杉类），而T-DXd单药即可实现高效抗肿瘤，降低患者化疗相关副作用（如脱发、神经毒性）。
