在癌症研究领域，RAS基因一直是备受瞩目的焦点。约30%的肿瘤患者携带RAS突变，包括KRAS、NRAS和HRAS，在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等常见肿瘤中，这一比例更高。例如，胰腺癌中RAS突变率高达90%，结直肠癌为45%，肺癌为35% 。长期以来，RAS蛋白因其“表面光滑”的球形结构，缺乏明确的药物结合位点，被业界视为“不可成药”靶点。尽管近年来KRAS G12C抑制剂在部分肺癌治疗中取得突破，但RAS突变亚型复杂多样，如G12D、G12V、G13X等，且耐药性频发，使得绝大多数患者仍缺乏有效的治疗手段。
嘉越医药开发的JYP0015（ERAS-0015）为这一困境带来了新的曙光。它是一种创新的泛RAS（ON）小分子抑制剂，属于小分子分子胶产品。其作用机制极为独特，通过与亲环蛋白A形成复合物，能够特异性地结合RAS蛋白的活性构象（ON状态）。这种结合具有双重功效，一方面阻止了RAS与下游效应蛋白，如RAF、PI3K的结合，有效切断了MAPK、PI3K等关键致癌信号通路；另一方面，它对HRAS、NRAS、KRAS三种亚型均有抑制活性，展现出广谱抗癌潜力。值得一提的是，根据嘉越医药此前的研究，JYP0015在动物体内和体外的药效比正在开发的RMC-6236高5至10倍，这一数据充分彰显了其强大的效力。
JYP0015的作用机制可谓独树一帜。RAS蛋白在细胞内承担着信号传导的关键任务，正常情况下，它调控着细胞的生长、分裂和存活等重要生理过程。然而，当RAS基因发生突变后，突变的RAS蛋白就如同被按下了持续开启的“开关”，持续激活下游的信号通路，驱动肿瘤细胞不断增殖、存活和转移。
JYP0015采用了创新的小分子胶设计。它能够特异性地结合RAS蛋白处于活性状态（ON状态）的构象，进而与亲环蛋白A形成稳定的复合物。这一过程产生了多重关键作用：一方面，成功阻止了RAS蛋白与下游效应蛋白，如RAF、PI3K等的结合，从而有效切断了MAPK、PI3K等对肿瘤细胞生长和存活至关重要的致癌信号通路；另一方面，值得注意的是，JYP0015并非仅针对某一种RAS亚型发挥作用，而是对HRAS、NRAS、KRAS三种亚型均具有抑制能力，这使其具备了广谱抗癌的巨大潜力。与同类在研药物相比，JYP0015展现出更为强大的效力，实验数据显示，其在动物体内和体外的药效比正在开发的RMC-6236高出5至10倍，这无疑为其后续的临床应用奠定了坚实的基础。
临床前优异表现：在进入临床试验阶段之前，JYP0015在临床前研究中就已经展现出令人瞩目的特性。在多种临床前RAS突变的药效模型中，JYP0015均表现出极高的抗肿瘤活性。无论是在模拟人体肿瘤微环境的细胞系实验，还是在携带人类肿瘤移植瘤的动物模型实验中，JYP0015都能够显著抑制肿瘤细胞的生长，甚至使部分肿瘤体积出现明显缩小。从药物代谢动力学（DMPK）特性来看，JYP0015具备良好的吸收、分布、代谢和排泄特点，这保证了药物能够在体内有效地到达作用靶点，并维持合适的药物浓度，同时减少不必要的药物蓄积和不良反应。更为重要的是，JYP0015具有较高的口服生物利用度，这意味着患者可以通过口服这一便捷的给药方式接受治疗，大大提高了患者的用药依从性，相比于需要注射等复杂给药方式的药物，具有明显的临床应用优势。此外，在安全性评估方面，JYP0015在临床前研究中也表现良好，未出现严重影响其进一步开发的安全性问题，为其顺利进入临床试验阶段提供了有力保障。
临床试验稳步推进：2025年2月21日，对于 JYP0015的研发进程而言是一个重要的里程碑，这一天，它获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，标志着其正式迈向临床试验阶段。目前，国内已经积极启动了I/II期研究。
I期临床试验主要聚焦于确定JYP0015的最大耐受剂量/最大给药剂量（MTD/MAD）以及推荐剂量（RD），同时全面评估该药物在人体中的安全性和耐受性。研究人员会以严谨的科学态度，从低剂量开始逐步递增给药剂量，密切观察患者在接受不同剂量药物后的身体反应，包括是否出现不良反应、不良反应的类型和严重程度等，以此来确定一个既能保证药物有效性，又能将不良反应控制在可接受范围内的最佳剂量。
II期临床试验则将进一步评估JYP0015治疗RAS突变的晚期实体瘤受试者的疗效。通过对患者肿瘤大小变化、疾病进展情况等多方面指标的监测，判断药物是否能够真正有效地抑制肿瘤生长、延长患者的无进展生存期等。这一阶段的研究结果将为JYP0015是否能够进一步进入更大规模的III期临床试验，乃至最终获批上市提供关键的依据。
广谱抑制多种RAS突变癌症：由于RAS突变广泛存在于多种致命癌症类型中，不同癌症类型甚至同一癌症类型的不同患者之间，RAS突变的亚型可能各不相同。JYP0015作为一款泛RAS抑制剂，能够同时靶向HRAS、NRAS、KRAS三种亚型，这一特性使其具有覆盖多种RAS突变癌症的潜力。无论是胰腺癌中高发的KRAS突变，还是结直肠癌、肺癌中存在的KRAS、NRAS突变，以及黑色素瘤中的NRAS突变等，JYP0015理论上都有可能发挥治疗作用，为更多不同类型癌症患者提供治疗选择，打破了以往许多RAS靶向药物仅能针对单一或少数几种突变亚型的局限性。
创新分子胶设计带来强大效力：在全球范围内，众多科研团队和药企都在积极探索RAS靶向药物的研发，目前有多款药物处于在研阶段，如RMC-6236（Revolution Medicines）和MRTX849（Adagrasib）等。然而，这些药物大多仅针对特定的RAS突变亚型，并且在疗效方面存在一定的局限性。JYP0015凭借其独特的分子胶策略脱颖而出。通过形成RAS-亲环蛋白A复合物，它不仅能够有效抑制RAS蛋白的活性，还在一定程度上增强了药物自身的稳定性。这种创新设计使得JYP0015在体外实验和动物实验中展现出比RMC-6236高5-10倍的效力，为其在临床治疗中取得更好的疗效提供了有力保障。
联合治疗潜力巨大：临床前研究结果为JYP0015在联合治疗方面展现出了广阔的前景。研究发现，单独使用JYP0015时，就能够显著抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率约达到70-80%。而当JYP0015与MEK抑制剂（如Trametinib）联合使用时，两者发挥协同作用，肿瘤抑制率可进一步提升至95%。这一令人振奋的结果表明，JYP0015有望作为核心药物，与其他不同作用机制的抗癌药物组成联合治疗方案。通过联合治疗，可以从多个角度同时攻击肿瘤细胞，不仅能够进一步提高治疗效果，还可能延缓肿瘤细胞对单一药物产生耐药性的时间，为癌症患者带来更好的长期治疗效果。
JYP0015的出现，为RAS突变癌症的治疗带来了诸多新的希望和可能性。随着国内I/II期临床试验的稳步推进，以及未来更多研究的开展，我们期待JYP0015能够在临床实践中充分展现其优势，为广大癌症患者带来新的治疗选择，改善他们的生存状况，成为癌症治疗领域的一款突破性药物。
