BR方案联合
新型BTK抑制剂
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
一线治疗突破
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，其临床治疗一直是血液肿瘤领域的研究热点。尽管R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为一线标准治疗已应用多年，但仍有30%-40%的患者会发展为复发/难治性疾病，且老年患者、体能状态较差者对高强度化疗的耐受性有限。近年来，随着靶向治疗药物的不断研发，BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）联合新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的治疗策略逐渐受到关注，为DLBCL 患者带来了新的治疗希望。
DLBCL是一种具有高度异质性的侵袭性B细胞淋巴瘤，在形态学、免疫表型和分子遗传学特征上存在显著差异。根据基因表达谱分析，DLBCL可分为生发中心B细胞样（GCB）亚型、活化B细胞样（ABC）亚型和未分类亚型，其中ABC亚型约占30%-40%，预后相对较差。传统的R-CHOP方案自20世纪90年代末应用以来，显著改善了DLBCL患者的预后，使5年总生存率（OS）达到50%-60%。然而，该方案在临床应用中仍面临诸多挑战：对于年龄≥65岁、合并心血管疾病或体能状态评分（ECOG）≥2分的患者，蒽环类药物（如阿霉素）的心脏毒性风险显著增加，限制了其临床应用；约20%-30%的初治患者对R-CHOP方案原发耐药，而复发后的患者再次接受化疗的缓解率明显降低，中位生存期仅为6-12个月。此外，ABC亚型DLBCL由于存在B细胞受体（BCR）信号通路的持续激活，对传统化疗的敏感性较低，亟需更有效的治疗策略。
BR方案由苯达莫司汀和利妥昔单抗组成，作为一种低毒性的化疗联合靶向治疗方案，在DLBCL的治疗中具有独特的优势。苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，兼具氮芥类和嘌呤类似物的化学结构，其作用机制主要包括：通过与DNA分子形成交联，抑制DNA复制和转录；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制核苷酸还原酶活性，干扰核酸合成。与传统烷化剂（如环磷酰胺）相比，苯达莫司汀具有更强的肿瘤细胞选择性，骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应相对较轻，且不易产生交叉耐药性。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，其抗肿瘤机制主要包括：通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）直接杀伤CD20阳性B细胞；下调BCR信号通路活性，抑制肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤细胞凋亡并增强化疗药物的敏感性。利妥昔单抗的应用显著提高了B细胞淋巴瘤的治疗效果，已成为DLBCL治疗的基石药物。
在临床应用中，BR方案主要适用于以下人群：年龄较大（≥65岁）、无法耐受蒽环类药物毒性的初治DLBCL患者；复发/难治性DLBCL患者的挽救治疗；以及对R-CHOP方案耐药或不耐受的患者。多项临床研究表明，BR方案治疗初治老年DLBCL的客观缓解率ORR达70%-80%，完全缓解CR率为40%-50%，且心脏毒性发生率显著低于R-CHOP方案。对于复发/难治性患者，BR方案的ORR约为50%-60%，中位无进展生存期（PFS）为6-10个月，为后续的造血干细胞移植或其他治疗争取了时间。
新型BTK抑制剂的作用机制与优势
BTK是BCR信号通路中的关键激酶，在B细胞的发育、分化和存活中发挥重要作用。在ABC亚型DLBCL中，由于CD79B、MYD88等基因突变，BCR信号通路持续激活，导致肿瘤细胞异常增殖和存活。BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可阻断BCR信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。
根据与BTK的结合方式，BTK抑制剂可分为共价型和非共价型两类。共价型BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基（C481）形成共价键，不可逆地抑制BTK活性；非共价型BTK抑制剂（如阿卡替尼、奥布替尼）则通过非共价结合方式可逆性抑制BTK，具有更高的选择性。
新型BTK抑制剂在DLBCL治疗中展现出显著的临床优势：首先，其对ABC亚型DLBCL具有特异性杀伤作用，可弥补传统化疗对该亚型疗效不佳的缺陷；其次，与传统化疗药物相比，BTK抑制剂的不良反应相对较轻，患者耐受性较好；此外，部分BTK抑制剂（如泽布替尼）具有更高的生物利用度和组织穿透性，可在肿瘤组织中达到更高的药物浓度，增强抗肿瘤效果。
多项临床前研究证实，BTK抑制剂可显著抑制ABC亚型DLBCL细胞系的增殖，并与利妥昔单抗、苯达莫司汀等药物产生协同作用。例如，在ABC亚型DLBCL小鼠模型中，泽布替尼联合利妥昔单抗可显著缩小肿瘤体积，延长小鼠生存期，其效果优于单一药物治疗。
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BR方案与新型BTK抑制剂的联合应用具有明确的协同作用机制：苯达莫司汀通过直接损伤DNA发挥细胞毒作用，利妥昔单抗通过靶向CD20介导免疫杀伤，而BTK抑制剂则通过阻断BCR信号通路抑制肿瘤细胞增殖，三者从不同层面发挥抗肿瘤作用，可覆盖肿瘤细胞的多种存活机制。
具体而言，利妥昔单抗可通过下调CD20的表达，增强肿瘤细胞对BTK抑制剂的敏感性；苯达莫司汀诱导的DNA损伤可激活细胞应激通路，与BTK抑制剂共同促进肿瘤细胞凋亡；此外，BTK抑制剂可抑制肿瘤微环境中巨噬细胞、Treg细胞等免疫抑制细胞的功能，增强利妥昔单抗的ADCC效应。这种多靶点、多机制的协同作用，为提高DLBCL的治疗效果奠定了基础。
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近年来，多项临床研究探讨了BR方案联合新型BTK抑制剂治疗DLBCL的疗效和安全性，取得了令人鼓舞的结果。
在一项针对复发/难治性DLBCL的II期临床试验中，研究者采用苯达莫司汀（90mg/m²，第1、2天）联合利妥昔单抗（375mg/m²，第1天）和泽布替尼（160mg，每日2次）的方案，每28天为一个周期，共治疗6个周期。结果显示，该联合方案的ORR为68%，CR率为42%，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.5个月。亚组分析显示，ABC亚型患者的ORR（75%）显著高于GCB亚型患者（58%），提示该联合方案对ABC亚型 DLBCL 具有更好的疗效。
另一项针对老年初治DLBCL患者的研究采用了调整剂量的BR方案（苯达莫司汀70mg/m²，第1、2天；利妥昔单抗375mg/m²，第1天）联合伊布替尼（420mg，每日1次）治疗，共6个周期。结果显示，ORR为82%，CR率为56%，1 年PFS率为72%，1年OS率为85%，且心脏毒性发生率仅为5%，显著低于传统R-CHOP方案。
在安全性方面，BR方案联合新型BTK抑制剂的主要不良反应包括血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）、感染（上呼吸道感染、带状疱疹）、胃肠道反应（恶心、呕吐）以及BTK抑制剂特有的不良反应（如房颤、出血）。多数不良反应为1-2级，通过对症处理或剂量调整可得到有效控制。
年龄≥65岁的老年患者；
存在心、肝、肾等器官功能不全，无法耐受高强度化疗的患者；
复发或难治性B细胞淋巴瘤（如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等）患者。
BR联合BTK抑制剂的成功案例
以下是一些BR方案联合新型BTK抑制剂治疗淋巴瘤的相关成功案例或研究实例：
泽布替尼相关研究：泽布替尼是新一代BTK抑制剂。在一项随机对照、全球多中心3期临床研究（SEQUOIA研究）中，对比了泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗无del (17p) 的初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的疗效。结果显示，泽布替尼在24个月无进展生存（PFS）率显著优于BR组（85.5% vs 69.5%；HR 0.42，P<0.0001），体现了BTK抑制剂联合BR方案在初治患者中的优势。
匹妥布替尼相关研究：匹妥布替尼是一种高选择性的非共价（可逆）BTK抑制剂。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了BRUIN研究的结果，在既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中，匹妥布替尼给药后，独立评审委员会评估的总缓解率（ORR）为56.7%，中位缓解持续时间（DoR）为17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总体生存期（OS）为23.5个月。另外，根据国际学术期刊《BLOOD》数据显示，CLL患者接受匹妥布替尼与维奈克拉治疗后的总体缓解率为93.3%，接受匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗治疗后为100%，其中10例完全缓解，显示出联合治疗的良好效果。
奥布替尼相关研究：奥布替尼是具有高度选择性的新型BTK抑制剂。第62届美国血液学协会（ASH）年会公布的奥布替尼最新临床数据显示，其治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤总缓解率为87.9%，93.9%患者实现疾病控制，基于CT影像学方法评价，完全缓解率（CR）达到34.3%，虽未明确是联合BR方案，但体现了奥布替尼在淋巴瘤治疗中的良好疗效，也为其与BR方案联合应用提供了积极的参考。
国外团队研究：国外有研究显示，BTK抑制剂联合BR方案治疗华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤，所有患者均达到了100%的深度缓解，展示了该联合方案在特定类型淋巴瘤治疗中的显著效果。
BR方案联合新型BTK抑制剂为老年或不耐受化疗的B细胞淋巴瘤患者提供了一种高效低毒的治疗选择，其70%-80%的ORR体现了“化疗+靶向”联合策略的优势。但具体治疗方案需由医生根据患者的个体情况制定，并在治疗中密切监测安全性，以实现疗效最大化和风险最小化。
