在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的比例，是最为常见的肺癌亚型。在中国，每年新确诊的非小细胞肺癌患者数量庞大，给患者及其家庭带来了沉重的负担。多年来，科学家们一直在努力寻找更有效的治疗方法，以提高患者的生存率和生活质量。
在非小细胞肺癌的治疗历程中，奥希替尼无疑是一颗璀璨的明星。它作为第三代EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者展现出了卓越的疗效。大量临床研究表明，相较于传统治疗手段，奥希替尼显著延长了患者的无进展生存期，为许多患者带来了新的生机。然而，肿瘤细胞的狡猾超乎想象。随着时间的推移，大部分接受奥希替尼治疗的患者都会面临耐药的问题。其中，C797S突变是导致奥希替尼耐药的重要机制之一。当C797S突变出现后，肿瘤细胞仿佛找到了新的“逃生通道”，重新获得了增殖和扩散的能力，使得原本有效的奥希替尼失去了对它们的控制。据统计，在奥希替尼耐药的患者中，有相当一部分是因为出现了C797S突变，这一比例让临床医生和患者都深感困扰。
C797S突变：肿瘤细胞的“耐药盾牌”
C797S突变究竟是如何让肿瘤细胞产生耐药性的呢？这要从EGFR的结构和功能说起。EGFR是一种跨膜蛋白，其胞内部分具有酪氨酸激酶活性。当EGFR与相应的配体结合后，会发生二聚化并激活自身的激酶活性，进而启动下游一系列信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。
奥希替尼等不可逆的EGFR-TKI药物，通过与EGFR的ATP结合口袋中的C797残基形成共价键，从而抑制EGFR的激酶活性，阻断信号传导，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。然而，当C797位点发生突变，由半胱氨酸（Cys）突变为丝氨酸（Ser）后，奥希替尼便无法与突变后的EGFR形成共价键，也就无法有效地抑制其激酶活性，肿瘤细胞因此重新获得了生长的“动力”。这种突变就像是给肿瘤细胞披上了一层坚固的“盾牌”，使得奥希替尼等药物难以发挥作用。
此外，C797S突变还存在顺式（cis）和反式（trans）两种构型。不同的构型对后续治疗方案的选择和疗效有着重要影响。在顺式构型中，由于C797S和T790M突变位于同一条染色体上，目前尚无有效的靶向药物能够同时抑制这两种突变。而在反式构型中，奥希替尼联合第一代EGFR-TKI可能会部分恢复对肿瘤细胞的敏感性，但疗效也十分有限。因此，开发能够有效针对C797S突变的新型药物迫在眉睫。
# 悠然的岁月
就在众多科研人员为攻克C797S突变这一难题而不懈努力时，第四代EGFR靶向药WSD0922-FU的出现，为非小细胞肺癌患者带来了新的曙光。WSD0922-FU是一种口服小分子靶向药物，它具有独特的作用机制，能够特异性地结合并抑制EGFR及其多种突变体，包括EGFRvIII，尤其对C797S突变有着显著的抑制效果。
与传统的EGFR-TKI不同，WSD0922-FU是一种口服小分子、ATP非竞争性、可逆性的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，具有穿透血脑屏障的潜力。它并不依赖于与EGFR的ATP结合口袋中的特定残基形成共价键来发挥作用，而是通过与EGFR的其他位点结合，改变EGFR的构象，从而抑制其激酶活性。这种独特的结合方式使得WSD0922-FU能够绕过C797S突变带来的耐药问题，对携带C797S突变的肿瘤细胞依然具有强大的杀伤力。
抑制EGFR突变体：WSD0922-FU能够特异性地结合EGFR及其多种突变体，包括常见的耐药突变体C797S，以及EGFRvIII突变体。通过与这些突变体结合，阻止其发挥正常功能，进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
阻断信号传导通路：EGFR及其突变体激活后会介导一系列信号传导通路，促进肿瘤细胞的存活、增殖、迁移等。WSD0922-FU可阻断EGFR/EGFR突变体介导的信号传导，使相关信号通路无法激活，从而切断肿瘤细胞生长的“信号指令”，诱导肿瘤细胞死亡。
针对脑部肿瘤：由于其能够穿透血脑屏障，对于发生脑转移的肿瘤细胞也能发挥作用。尤其是对于EGFRvIII突变发生率较高的脑胶质母细胞瘤，WSD0922-FU对EGFRvIII突变体有着极高的亲和力和抑制活性，可精准识别并作用于相关信号传导通路，启动肿瘤细胞凋亡机制，抑制脑部肿瘤细胞生长。
目前，WSD0922-FU已经在美国完成了临床1期剂量爬升试验，并在进行扩展队列研究。在中国，该药物也已获得中国国家药监局（NMPA）批准开展1期桥接及2期扩展临床试验。这些临床试验的结果令人鼓舞，为WSD0922-FU的临床应用提供了坚实的依据。
在一项评估WSD0922-FU治疗晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的多中心、开放、单臂I/II期临床研究中，入组的患者均为经基因检测携带EGFR C797S敏感突变（包括19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变），且既往一线治疗接受第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼）抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展者。
在接受最大耐受剂量（160mg BID）或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的NSCLC患者中，100%（5/5）的患者表现出临床获益，客观缓解率（ORR）达到了60%，即有60%的患者肿瘤体积缩小至少 30%。这一数据充分展示了WSD0922-FU在治疗奥希替尼耐药且伴有C797S突变的非小细胞肺癌患者方面的卓越疗效。
此外，对于晚期NSCLC患者常常面临的脑转移问题，WSD0922-FU也展现出了独特的优势。由于血脑屏障的存在，许多药物难以有效地穿透进入大脑，对脑部病灶的控制效果不佳。而WSD0922-FU凭借其良好的血脑屏障穿透性，能够顺利地穿过血脑屏障，达到脑组织和脑部病灶部位，从而有效地控制脑转移灶的生长。这对于改善患者的预后、提高生活质量具有重要意义。
与其他EGFR靶向药相比，WSD0922-FU在应对耐药突变、治疗脑转移以及靶向精准性等方面具有优势，具体如下：
克服三代药耐药难题：肺癌患者使用三代EGFR靶向药如奥希替尼后，常因C797S突变产生耐药。WSD0922-FU可针对性地抑制C797S突变，有望克服多种一线三代EGFR抑制剂的耐药机制，为三代靶向药耐药患者提供新的治疗选择。
具备脑部肿瘤治疗优势：多数EGFR靶向药难以有效穿透血脑屏障，对脑转移瘤疗效有限。而WSD0922-FU是世界首创能够穿透血脑屏障的药物，且对EGFRvIII突变体有着极高的亲和力和抑制活性。脑胶质母细胞瘤中EGFRvIII突变发生率较高，WSD0922-FU能精准识别并作用于相关信号传导通路，抑制脑部肿瘤细胞生长，在治疗EGFRvIII驱动的脑部肿瘤方面优势显著。
靶向精准且副作用可控：WSD0922-FU是一种ATP非竞争性、可逆性的EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，能精准靶向EGFR及其突变体，可有效抑制肿瘤细胞生长，同时减少对正常细胞的影响，从而使副作用相对可控，提高患者的耐受性和生活质量。从其美国I期临床数据来看，常见不良反应为疲劳、痤疮样皮疹等，多为可管理的症状。
药物费用：临床试验中使用的WSD0922-FU药物本身费用由试验主办方承担，患者无需支付。
检查费用：为了评估患者病情、监测药物安全性和有效性，在试验过程中进行的各项检查，如血液检查、影像学检查（CT、MRI 等）、心电图检查等费用，一般也由试验主办方负责。
医疗费用：因参加临床试验而进行的与试验相关的诊疗服务，如医生问诊、住院观察（如果需要）等费用，通常包含在试验经费中，患者无需另行支付。
然而，患者可能仍需承担一些非试验直接相关的费用，例如：
交通费用：患者前往临床试验机构进行随访、检查等产生的交通费用，一般需要自行承担。
食宿费用：如果患者需要在外地的临床试验机构进行住院观察或频繁就诊，可能需要自行承担食宿费用。
常规疾病治疗费用：在临床试验期间，患者如果出现与试验药物无关的其他疾病或健康问题，治疗这些疾病的费用通常不在临床试验经费范围内，需由患者自己负责。
需要注意的是，具体的费用承担情况可能因临床试验的不同而有所差异，患者在参加临床试验前，应仔细阅读知情同意书，并与临床试验工作人员充分沟通，明确各项费用的承担情况。
初筛流程：
1）发现患者符合初筛要点，收集整理患者最近的检查报告和入院记录等病历资料；
2）发送患者病历资料进行初审（半个小时内反馈是否符合要求）；
3）患者到医院签署知情同意、检查；
4）检查结果符合要求，安排入组。
