肺癌作为全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的健康和生命。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的NSCLC患者占据了相当大的比例。EGFR突变在亚洲人群中的发生率较高，可达30%-50%，而在欧美人群中约为10%-20%。针对EGFR突变的靶向治疗，尤其是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼的问世，显著改善了EGFR突变阳性NSCLC患者的预后。
奥希替尼不仅对EGFR敏感突变具有强大的抑制作用，还能有效克服第一代和第二代EGFR-TKI治疗后出现的T790M耐药突变。在多项临床研究中，如FLAURA研究，奥希替尼作为一线治疗方案，相较于第一代EGFR-TKI，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），中位PFS达到了 18.9个月，而对照组仅为10.2个月。这使得奥希替尼迅速成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准一线治疗选择。
然而，尽管奥希替尼取得了显著的疗效，但几乎所有患者在接受治疗后都会不可避免地出现疾病进展，耐药问题成为了制约患者长期生存的关键因素。研究表明，奥希替尼治疗后疾病进展的机制复杂多样，包括EGFR依赖性耐药机制，如EGFR C797S突变、EGFR扩增等；以及EGFR非依赖性耐药机制，如MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、PIK3CA突变、小细胞肺癌转化等。其中，EGFR C797S突变约占奥希替尼耐药患者的10%-20%，MET扩增约占10%-30%。
面对奥希替尼耐药后的困境，目前临床治疗选择有限。传统的含铂化疗虽然在一定程度上能够控制疾病进展，但疗效不尽人意，患者的生存获益有限。因此，迫切需要开发新的治疗策略和药物，以满足这部分患者的临床需求。
01
药物的作用机制
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Dato-DXd的作用机制：Dato-DXd是一种靶向Trop2的抗体药物偶联物（ADC）。它由抗TROP2 IgG1单克隆抗体 Datopotamab与拓扑异构酶1抑制剂依喜替康衍生物（DXd）通过可裂解的四肽连接子偶联而成。首先，Dato-DXd的抗体部分会特异性地与肿瘤细胞表面高表达的Trop2抗原结合，然后通过内吞作用进入肿瘤细胞，随后在溶酶体中，连接子被裂解，释放出细胞毒小分子DXd。DXd能够进入细胞核，与DNA结合，抑制拓扑异构酶1的活性，从而导致单链和双链DNA断裂，最终引发细胞凋亡。此外，DXd还具有旁观者效应，即它可以穿透细胞膜，对周围临近的肿瘤细胞也产生杀伤作用，即使这些细胞表面表达的Trop2抗原较少或者不表达。
奥希替尼的作用机制：奥希替尼是一种第三代不可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。它可以与EGFR的激活突变（如19号外显子缺失突变、L858R突变）以及T790M耐药突变进行不可逆结合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，阻断EGFR信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活，并诱导肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤的目的。
在TROPION-Lung15研究中，将Dato-DXd联合或不联合奥希替尼用于既往奥希替尼治疗后进展的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，可能是希望通过不同的作用机制，从多个途径来抑制肿瘤细胞的生长，克服单一药物治疗产生的耐药性，从而提高治疗效果。
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02
临床实验数据
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目前，Dato-DXd联合奥希替尼治疗肺癌的疗效，主要基于II期ORCHARD研究的相关数据。该研究聚焦经奥希替尼一线治疗发生疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的创新联合治疗策略。相关疗效数据如下：
客观缓解率（ORR）：在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合Dato-DXd 4mg/kg组和奥希替尼联合Dato-DXd 6mg/kg组的ORR分别为43%（80% CI 31%-55%）和36%（80% CI 25%-49%）。
缓解持续时间（DoR）：4mg/kg组的中位DoR为6.3个月，6mg/kg组的中位DoR可达20.5个月，且 6mg/kg组较 4mg/kg组的9个月时持续缓解率更高，分别为64%和15%。
无进展生存期（PFS）：6mg/kg组较4mg/kg组的中位PFS更长，分别为 11.7个月和9.5个月。
缓解起始时间：4mg/kg和6mg/kg组经研究者评估的中位缓解起始时间分别为2.7个月和1.4个月，6mg/kg组起效速度更快，提示这一剂量可能具备更优的抗肿瘤活性。
在安全性方面：4mg/kg组和6mg/kg组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为34%和56%，严重的不良事件发生率分别为31%和41%。最常见的不良反应均为恶心、脱发及口腔炎。治疗期间，4mg/kg组与6mg/kg组中≥3级间质性肺病（ILD）/肺炎发生率分别为3%和6%。总体来说，该联合治疗方案展现出良好疗效和可控的安全性，未发现新的安全性信号。
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03
Dato-DXd联合奥希替尼
VS含铂化疗
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目前，关于Dato-DXd联合奥希替尼对比含铂化疗治疗肺癌的疗效，尚没有直接的头对头研究数据来进行明确比较，但可以从一些已有的研究结果中进行分析和推断。
含铂化疗是EGFR-TKI耐药NSCLC患者的后线标准治疗方案，但其疗效有限，客观缓解率（ORR）约为30%，中位无进展生存期（PFS）仅为4-5个月。
而从相关研究来看，Dato-DXd单药治疗在EGFR突变患者中展现出了较好的疗效。例如，TROPION-Lung05研究显示，在既往经≥1线靶向治疗和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变亚组患者中，经确认的ORR为43.6%，DCR为82.1%，中位DOR、PFS和OS分别为7.0个月、5.8个月和18.3个月。TROPION-Lung01和TROPION-Lung05汇总分析结果显示，在奥希替尼经治人群中，经BICR评估的确认ORR 为44.8%，中位DOR为6.9个月，DCR 为85.4%，中位 PFS 为5.7个月，中位 OS为14.7个月。
在ORCHARD研究中，评估了奥希替尼联合Dato-DXd治疗奥希替尼一线治疗进展后NSCLC患者的疗效，结果显示，在68例可评估患者中，4mg组和6mg 组的ORR分别为43%和36%；6mg组在DoR和PFS方面表现更优，9个月DoR率分别为15%vs64%，中位PFS分别为 9.5个月vs11.7个月，且6mg组中位至缓解发生时间更短，靶病灶缩小程度更大。
综合来看，Dato-DXd单药的疗效在ORR、PFS等方面已经优于传统含铂化疗的疗效数据，而奥希替尼联合Dato-DXd的疗效又比Dato-DXd单药有进一步提升的趋势，所以从现有数据推断，Dato-DXd联合奥希替尼治疗肺癌的疗效很可能是优于含铂化疗的。但最终的结论，还需要等待TROPION-Lung15研究的结果，该研究正在评估Dato-DXd联合或不联合奥希替尼对比含铂双药化疗在既往接受过奥希替尼治疗后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。
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04
临床获益
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1.获得潜在有效的治疗：Dato-DXd作为一种靶向Trop2的抗体药物偶联物（ADC）。它由抗TROP2 IgG1单克隆抗体 Datopotamab 与拓扑异构酶1抑制剂依喜替康衍生物（DXd）通过可裂解的四肽连接子偶联而成。首先，Dato-DXd的抗体部分会特异性地与肿瘤细胞表面高表达的Trop2抗原结合，然后通过内吞作用进入肿瘤细胞，随后在溶酶体中，连接子被裂解，释放出细胞毒小分子DXd。DXd能够进入细胞核，与DNA结合，抑制拓扑异构酶1的活性，从而导致单链和双链DNA断裂，最终引发细胞凋亡。
2.免费使用研究药物和相关检查：在试验过程中，患者可免费使用Dato-DXd及奥希替尼和顺铂/卡铂等药物，同时还能免费接受与试验相关的检查，如影像学检查、血液检查等，这可以减轻患者的经济负担。
3.专业医疗团队的密切关注：患者会得到专业医疗团队的密切随访和监测，包括定期的身体检查、病情评估等。医疗团队会及时了解患者的身体状况，对出现的任何问题或不良反应进行及时处理和治疗，有助于患者的健康管理。
4.为医学研究做出贡献：参加临床试验可以为医学研究提供重要的数据和信息，帮助科学家更好地了解药物的疗效和安全性，推动相关疾病治疗领域的发展，为未来更多患者的治疗提供参考。
患者需要承担哪些费用呢？
临床试验中，与试验相关的费用通常由申办方承担，主要包括以下方面：
研究药物费用：为受试者免费提供试验药物，以及可能用到的对照药物或其他相关治疗药物。
检查检验费用：承担受试者在试验过程中所需的各项检查和检验费用，如血常规、生化检查、影像学检查（CT、MRI 等）、基因检测等，以监测受试者的身体状况和评估药物疗效及安全性。
医疗费用：涵盖受试者因参加试验而接受的与试验相关的医疗操作、诊疗服务等费用，如临床访视、体格检查、不良事件处理等。
不过，受试者可能仍需自行承担一些与试验无关的费用，如因个人原因产生的额外交通、住宿费用，以及非试验规定的额外医疗费用等。
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