弥漫大B细胞淋巴瘤
抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR039）C-CAR039
弥漫大B
淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型。尽管传统治疗手段如化疗、放疗和免疫治疗在许多患者中取得了一定疗效，但复发或难治性（R/R）患者的预后仍然不佳，亟需新的治疗策略。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，为R/R DLBCL患者带来了新的希望。
抗CD19 CAR-T细胞疗法已在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中显示出显著疗效，但仍存在一些局限性。约20%的DLBCL患者和约10%的惰性淋巴瘤患者对CD19 CAR-T治疗无应答，且部分应答者可能因CD19阴性肿瘤克隆的出现而复发。为克服这些问题，双靶点CAR-T疗法应运而生，其中抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR039）备受关注。
C-CAR039的作用机制
抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR039）是一种双靶点CAR-T 细胞疗法，其作用机制主要围绕以下几个关键环节展开：
一、CAR-T细胞的设计与构建
双抗原靶点的选择
CD19：广泛表达于B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等恶性B细胞表面，是经典的CAR-T治疗靶点。
CD20：主要表达于成熟B细胞及多数B细胞淋巴瘤细胞表面，与CD19形成互补，可覆盖更多肿瘤细胞。
优势：双靶点设计可降低肿瘤细胞因单一抗原丢失而逃逸的风险，提高治疗效果。
CAR分子的结构
抗原结合域：包含针对CD19和CD20的单链抗体（scFv），通过柔性linker连接，可同时识别两种抗原。
跨膜域：将CAR锚定在T细胞表面。
信号传导域：通常包含CD3ζ和共刺激分子（如4-1BB、CD28等），确保T细胞激活信号的传递。
二、C-CAR039的作用流程
1. 自体T细胞的采集与改造
从患者体内提取外周血单个核细胞（PBMC），分离出T细胞。
通过病毒载体（如慢病毒或逆转录病毒）将编码双靶点CAR的基因导入T细胞，使其表达CAR分子。
2. CAR-T细胞的体外扩增与回输
改造后的T细胞在体外培养、扩增至足够数量，形成C-CAR039细胞制剂。
通过静脉输注回患者体内。
3. 体内识别与杀伤肿瘤细胞
靶向识别：CAR-T细胞表面的CD19/CD20 scFv与肿瘤细胞表面的对应抗原结合，形成“CAR-T细胞-肿瘤细胞”复合物。
T细胞激活：CAR的信号传导域（如CD3ζ、4-1BB）启动胞内信号通路，激活T细胞，使其增殖并分化为效应T细胞。
肿瘤杀伤：释放细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶），直接裂解肿瘤细胞。
分泌细胞因子（如IL-2、IFN-γ），招募其他免疫细胞协同杀伤肿瘤，并增强免疫应答。
通过 Fas-FasL 途径诱导肿瘤细胞凋亡。
4. 记忆细胞形成与长期免疫监视
部分CAR-T细胞转化为记忆T细胞，在体内长期存活，持续监视并清除残留或复发的肿瘤细胞，降低疾病复发风险。
C-CAR039通过双靶点CAR的设计，结合自体T细胞的改造与回输，实现了对B细胞肿瘤的精准识别与高效杀伤，同时通过双抗原协同作用降低了肿瘤逃逸风险，为血液系统恶性肿瘤的治疗提供了更优的策略。其作用机制的核心在于“靶向识别-信号激活-肿瘤杀伤-长期免疫”的多阶段协同，代表了CAR-T疗法从单靶点向多靶点升级的发展趋势。
临床试验数据
抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR039）在多项临床试验中展现出了良好的有效性和安全性，相关数据如下：
Ib期剂量确认研究：强生公司的JNJ-90014496（即C-CAR039）针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的Ib期剂量确认研究（NCT05421663）显示，在推荐II期剂量（RP2D）下中位随访时间为4个月时，在22名接受RP2D治疗且进行了疗效评估的患者中，既往接受过一线治疗的患者（n=10）客观缓解率ORR为100%，完全缓解率CRR为80%；既往接受过2线或2线以上治疗的患者（n=12）ORR为92%，CRR为75%。此外，未观察到3级或4级细胞因子释放综合征（CRS）病例，总体84%的患者出现3级/4级治疗相关不良事件（TEAEs），最常见的是中性粒细胞减少症（72%）。
大中华区48例患者四年随访研究：2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了大中华区48例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者使用C-CAR039的四年临床随访结果。所有患者的ORR和CR率分别为91.5%和85.1%。在43例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，ORR和CR率分别为90.7%和86.0%。中位随访时间为45.5个月，所有患者的中位缓解持续时间DOR、无进展生存期PFS和总生存期OS均未达到。所有患者和LBCL患者的48个月PFS率分别为52.5%和53.4%，48个月OS率分别为 65.4%和66.7%。CRS的发生率为93.8%，其中≥3级CRS发生率为2.1%。
中国多项1期临床试验：西比曼在第65届美国血液学会（ASH）年会上发布了C-CAR039用于治疗R/R B-NHL的中国多项1期临床试验数据。截至2023年9月25日，在48名患者中，47名患者可纳入有效性评估，ORR和CR率分别为91.5%和85.1%，在43名LBCL患者中，ORR为90.7%，CR率为86.0%。中位随访时间30.0个月，中位DOR未达到，KM估计的24个月PFS率为62.6%（所有患者）和64.1%（LBCL），中位OS未达到，KM估计的24个月OS率为76.5%（所有患者）和79.0%（LBCL）。安全性方面，45例（93.8%）患者发生了CRS，仅1名（2.1%）患者为3级CRS。
2021年ASCO年会公布数据：2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，截至2021年4月20日，已有34名患者接受了C-CAR039输注，其中28名患者进行了安全性评估，27名患者进行了有效性评估。92.9%（26/28）的患者发生了CRS，仅1例（3.6%）患者发生了3级CRS，2例（7.1%）患者出现了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ORR为92.6%，其中 CR 率为85.2%，中位至缓解时间为1.0个月。中位随访7个月，74.1%的患者仍维持CR，6个月无进展生存率为83.2%。
C-CAR039的显著优势
C-CAR039治疗R/R LBCL的疗效在某些方面可能优于部分其他CAR-T疗法。
目前临床上，传统CD19 CAR-T细胞疗法用于R/R LBCL三线及以上治疗的完全缓解率（CRR）可达58%。而C-CAR039在治疗R/R LBCL上展现出了更高的CRR，据 2025 年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的大中华区48例患者四年随访结果，其 CRR 达85.1%，在43例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，CRR更是高达86.0%。
从总体缓解率（ORR）来看，C-CAR039也有优势。上述EHA年会公布的数据显示，其ORR 为91.5%，LBCL患者为90.7%。相比之下，一些其他CAR-T疗法的ORR未达到这一水平，如靶向CD19的CAR-T疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病，虽在中位第15天完全缓解率达95.1%，但1年总生存率为73.6%，1年无进展生存率为56.2%，整体ORR数据未提及且长期疗效数据不如C-CAR039亮眼。
此外，C-CAR039采用双靶点策略，同时靶向CD20和CD19抗原，可实现更深层的组织渗透和更彻底的B细胞清除，降低抗原逃逸风险，这是其相较于单靶点CAR-T疗法的一大优势。在安全性方面，C-CAR039细胞因子释放综合征（CRS）总体发生率为93.8%，但≥3级严重CRS事件仅占2.1%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为6.3%，未发生≥3级的ICANS，安全性表现较好。与其他一些CAR-T疗法相比，其严重不良反应发生率较低，具有一定安全性优势。
增强肿瘤细胞识别与杀伤：CD19和CD20均为B细胞表面重要抗原，C-CAR039可同时作用于这两个靶点，能有效识别并清除CD19单阳性、CD20单阳性或双阳性的肿瘤细胞，相比单靶点CAR-T疗法，扩大了对肿瘤细胞的识别范围，增强了杀伤能力。
降低抗原逃逸风险：抗原逃逸是B细胞恶性肿瘤常见的耐药机制，也是单靶点CAR-T疗法面临的主要问题之一。C-CAR039通过双靶点设计，即使肿瘤细胞因某种原因丢失其中一个抗原，仍可被另一个靶点识别，从而降低了抗原逃逸导致的耐药可能性，延长患者的缓解持续时间。
实现更深层组织穿透：双靶点结合可能有助于CAR-T细胞更好地穿透组织，到达肿瘤细胞所在部位，更彻底地清除B细胞，提高治疗效果。
提升安全性：C-CAR039优化后的CAR结构可减少非特异性激活，从机制上降低了因非特异性激活带来的不良反应风险。从临床数据来看，其细胞因子释放综合征（CRS）总体发生率虽为93.8%，但≥3级严重CRS事件仅占2.1%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为6.3%，且未观察到≥3级病例，安全性较好。
