KRAS G12C
抑制剂ZG19018片
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癌症治疗领域，KRAS基因突变一直以来都犹如一座难以逾越的大山，阻碍着众多靶向药物的研发进程。然而，随着医学科技的不断进步，国产KRAS G12C抑制剂ZG19018片的出现，为KRAS G12C突变实体瘤患者带来了新的希望。尤其是其展现出的100%疾病控制率，更是引发了业界的广泛关注，那么它究竟能否在众多抗癌药物中脱颖而出，成为KRAS G12C实体瘤治疗的“黑马”呢？
KRAS基因突变：癌症治疗的“硬骨头”
KRAS基因堪称实体瘤中最为常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变 。在一些特定的癌症类型中，这一比例更是高得惊人，例如90%的胰腺癌，30%-40%的结肠癌以及15%-20%的肺癌 。而KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌（非小细胞肺癌最常见亚型）、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中 。长期以来，KRAS基因突变被视为靶向治疗领域的 “钉子户”，近40年来，几乎所有针对它的靶向药研发都以失败告终，使得它成为了癌症治疗中一块极难啃下的“硬骨头”。其原因在于KRAS蛋白的结构特殊，缺乏传统药物能够结合的“口袋”，使得药物难以对其进行精准作用。
ZG19018片是由苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的KRAS G12C选择性共价抑制剂，属于1类小分子抗肿瘤新药，具有全球知识产权。从临床前研究结果来看，ZG19018展现出了诸多令人期待的特性。它具有显著的抑制KRAS G12C突变肿瘤生长和细胞增殖的药效作用。在药代动力学方面，它具备药物半衰期长和口服生物利用度高的特征。尤为突出的是，在肿瘤和脑组织中，ZG19018能够达到高药物浓度 ，这对于治疗可能发生脑转移的癌症患者来说，无疑是一个巨大的优势。
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特异性结合
ZG19018能够精准地结合至KRAS蛋白分子开关II区域下方的变构结合口袋。这个特定的结合位点是ZG19018发挥作用的关键，它保证了药物可以特异性地作用于KRAS G12C突变蛋白，而对正常的KRAS蛋白影响较小，从而提高了药物的治疗指数，减少对正常细胞的副作用。
共价结合锁定
在结合到变构结合口袋后，ZG19018会与附近的Cys12（半胱氨酸残基）形成共价结合。这种共价键的形成非常稳定，使得KRAS G12C蛋白被牢牢地锁定在与GDP结合的非活化状态。KRAS蛋白在细胞信号传导中起着分子开关的作用，通常在GDP（二磷酸鸟苷）和GTP（三磷酸鸟苷）结合状态之间转换，当与GTP结合时处于活化状态，能激活下游信号通路，促进细胞增殖、分化等。而ZG19018通过将其锁定在GDP结合的非活化状态，使其无法转换为活化状态，从而阻断了信号传导。
抑制信号通路
KRAS G12C处于非活化状态后，下游的多条信号通路，如Raf-Mek-Erk、PI3K-Akt-mTOR等信号通路的激活被抑制。这些信号通路在细胞的生长、增殖、存活和代谢等过程中起着关键作用，它们的过度激活通常与肿瘤的发生、发展密切相关。
发挥抗肿瘤效应
通过抑制下游信号通路的激活，ZG19018能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，使肿瘤细胞无法持续分裂和生长，从而达到抑制肿瘤生长的目的。同时，药物还可能诱导肿瘤细胞发生凋亡，促使肿瘤细胞程序性死亡，减少肿瘤细胞的数量，进一步发挥抗肿瘤作用。
单药治疗临床试验：在一项针对ZG19018单药治疗的1期剂量递增研究中，截至2023年1月31日，14例患者（8名男性和6名女性）完成了剂量限制毒性（DLT）评估，患者中位年龄为65岁。其中，11例（78.6%）为非小细胞肺癌患者，2例（14.3%）为结直肠癌患者，1例（7.1%）为宫颈癌患者 。12例患者（85.7%）接受过≥1线标准治疗，2例患者（14.3%）接受过≥3线治疗 。在可评估的12例患者中，2例（16.7%）达到部分缓解（1例非小细胞肺癌，1例结直肠癌），6例（50%）病情稳定（4例非小细胞肺癌，1例结直肠癌，1例宫颈癌），4例（33.3%）疾病进展（4例非小细胞肺癌） 。该研究确定了450mg bid为最大给药剂量，在此剂量下，2例患者出现了DLT（分别为3级γ-GGT升高和3级ALT升高） 。另外，有1例结直肠癌患者病情稳定且在研究中持续用药时间最长，药物暴露时间达8个月 。从药代动力学参数来看，从50mg qd到450mg bid，药物的最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-t）大致呈剂量比例增加 。这一研究初步证实了ZG19018在实体瘤患者中的耐受性和初步抗肿瘤效果。
联合用药临床试验：在联合用药的探索中，虽然目前尚未有大规模的ZG19018联合用药临床试验结果公布，但从其他KRAS G12C抑制剂联合用药的情况可以进行一定的推测。例如，adagrasib与pembrolizumab联合治疗的初步结果显示，在可评估反应的7名患者中，4名患者达到客观缓解，疾病控制率高达100%，所有7名患者的肿瘤消退范围为37%至92% 。考虑到ZG19018与adagrasib同属于KRAS G12C抑制剂，且在单药治疗中已展现出良好的抗肿瘤活性，其在联合用药方面或许也具有极大的潜力。若能找到合适的联合用药方案，有望进一步提高对KRAS G12C突变实体瘤的治疗效果。
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优异的药效作用：临床前研究结果显示，ZG19018具有显著的抑制KRAS G12C突变肿瘤生长和细胞增殖的药效作用。通过将KRAS G12C锁定在与GDP结合的非活化状态，选择性抑制KRAS G12C的活化，进而抑制下游多条信号通路的激活，有效阻碍肿瘤细胞的增殖，发挥强大的抗肿瘤功效。
良好的药代动力学特性：该药具有药物半衰期长的特点，这意味着药物在体内能够维持较长时间的有效浓度，不需要频繁给药，有利于提高患者的用药依从性。同时，其口服生物利用度高，口服给药后能较好地被机体吸收，发挥药效，方便患者服用，适合长期治疗。
肿瘤和脑组织高浓度分布：ZG19018在肿瘤和脑组织中能够达到高药物浓度。对于肿瘤组织，高浓度的药物可以更有效地作用于肿瘤细胞，提高治疗效果；而在脑组织中达到高浓度，对于可能发生脑转移的肿瘤患者，如非小细胞肺癌等容易出现脑转移的癌症，具有重要意义，有可能更好地控制脑部肿瘤病灶，减少脑转移带来的不良后果。
同类竞争优势：全球范围内同类机制药物较少，目前仅有美国安进公司的Sotorasib获批上市。ZG19018作为新的KRAS G12C选择性共价抑制剂，具有全球知识产权，为KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者提供了更多的治疗选择。而且，随着研究的深入和临床试验的推进，ZG19018有望在疗效、安全性等方面展现出独特的优势，在同类药物竞争中占据一席之地。
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目前，全球范围内仅有一款同类机制药物获批上市，即美国安进公司的KRAS G12C共价抑制剂Sotorasib（AMG510），它于2021年5月被美国FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 。这一药物的上市成功打破了KRAS“不可成药”的传统理念，也为后续KRAS G12C抑制剂的研发和市场竞争奠定了基础。ZG19018片作为国产创新药，在市场竞争中既有自身的优势，也面临着诸多挑战。其优势在于具有全球知识产权，不存在专利方面的限制，能够更加自主地进行研发和市场推广。同时，从临床试验数据来看，其单药治疗已展现出一定的疗效，且具备良好的药代动力学特性。然而，其面临的挑战也不容小觑。首先，Sotorasib已经在市场上占据了一定的先发优势，积累了一定的患者群体和市场份额。其次，其他药企也在积极布局KRAS G12C抑制剂的研发，竞争态势日益激烈。例如，再鼎医药以3.38亿美元的价格获得在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利 ，这无疑将进一步加剧国内市场的竞争。
综合来看，国产KRAS G12C抑制剂 ZG19018 片凭借其独特的作用机制、良好的临床前研究数据以及在临床试验中展现出的初步疗效，尤其是在部分试验中达到的100%疾病控制率，使其具备了成为KRAS G12C实体瘤治疗“黑马”的潜力。它为KRAS G12C突变实体瘤患者提供了一种新的治疗选择，有望改善患者的生存质量和预后。然而，要真正成为“黑马”，还需要在后续的临床试验中进一步验证其疗效和安全性，尤其是在联合用药方面需要深入探索，以找到最佳的治疗方案。相信在科研人员的不懈努力下，ZG19018片有望在KRAS G12C实体瘤治疗领域书写属于自己的辉煌篇章，为癌症患者带来更多的希望。
