新药来临！JYP0035胶囊：晚期实体瘤与HR+/HER2-/PI3K+的晚期或转移性乳腺癌患者的救星？
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在癌症的发生发展中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活都扮演着极为关键的角色，乳腺癌自然也不例外。PIK3CA基因所编码的I类PI3K催化亚基p110α，其突变现象在HR阳性、HER2阴性的乳腺癌当中，出现的概率大约为40%。大量研究已经证实，这类突变与肿瘤细胞的异常生长、内分泌治疗耐药情况的产生，以及不良预后的出现，均有着极为紧密的关联。
当我们将目光聚焦于HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌治疗领域时，内分泌治疗无疑是基石性的治疗手段。然而，耐药问题却如同横亘在治疗道路上的巨石，极大地限制了其治疗效果的进一步提升。PI3Kα抑制剂的应运而生，为攻克这一耐药难题带来了全新的希望曙光。以阿培利司为例，当其与氟维司群联合应用时，能够显著地延长PIK3CA突变患者的无进展生存期，为患者带来了切实的临床获益。但不可忽视的是，现有的PI3Kα抑制剂在实际应用过程中，仍然存在着安全性方面的隐忧以及耐药问题的困扰，这也使得研发更为高效、安全的PI3Kα抑制剂成为当下肿瘤治疗领域的迫切需求。
JYP0035作为嘉越（成都）医药科技有限公司自主研发的高选择性小分子PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂，在临床前研究中展现出了令人瞩目的潜力。研究数据表明，JYP0035能够高效且精准地抑制PI3Kα脂激酶的活性，同时有效降低p110α突变体蛋白的水平，进而显著抑制肿瘤细胞的增殖过程，诱导肿瘤细胞发生凋亡。尤为值得一提的是，JYP0035对PI3Kα具有极高的选择性，在实验条件下，其对其他PI3K亚型的抑制作用极其微弱，这一特性为其在后续临床应用中可能具备更好的安全性和耐受性提供了有力的理论支撑。
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JYP0035胶囊是一种高选择性小分子PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂，其作用机制主要包括以下两个方面：
抑制PI3Kα脂激酶活性：PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是一类在细胞内信号传导中起关键作用的酶家族，其中PI3Kα亚型在多种肿瘤细胞的增殖、存活、代谢和迁移等过程中扮演重要角色。JYP0035胶囊能够特异性地结合到PI3Kα的活性位点，抑制其脂激酶活性，阻止 PI3Kα 将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3是一种重要的细胞内第二信使，它的生成减少会导致下游一系列信号通路的激活受到抑制，如Akt/mTOR信号通路，从而阻断肿瘤细胞的生长、增殖和存活信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡。
降解突变型PI3Kα蛋白：在许多肿瘤中，PI3Kα基因常常发生突变，导致其蛋白产物处于持续激活状态，进而促进肿瘤的发生和发展。JYP0035胶囊可以识别并结合突变型PI3Kα蛋白，通过招募细胞内的蛋白酶体等降解机制，促使突变型PI3Kα蛋白被特异性地降解，从而减少突变型PI3Kα蛋白的表达量，从根源上阻断其异常激活所引发的肿瘤促进信号，发挥抗肿瘤作用。
适应症：2025年3月14日，其联合氟维司群伴或不伴哌柏西利治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者的临床试验获得国家药品监督管理局批准。同时，JYP0035胶囊也在开展单药治疗晚期实体瘤的临床试验，理论上，存在PIK3CA突变，经标准治疗失败、不耐受标准治疗或目前无标准治疗的晚期实体瘤患者都可能适用该药，如结直肠癌、胃癌、胰腺癌等，但具体适用瘤种还需根据临床试验结果确定。
由于该试验刚获批不久，尚处于起步阶段，相关的临床试验数据还在收集和分析过程中，因此目前无法提供具体的临床数据。不过，临床前研究数据及同靶点药物临床研究同人群数据均提示PI3Kα抑制剂如JYP0035单药以及联合内分泌治疗伴或不伴CDK4/6抑制剂能给目标患者人群带来获益可能。
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入组标准
1.患者自愿参加临床试验，并签署知情同意书；年龄18-75周岁（含），性别不限。
2.对于晚期实体瘤患者，要求是PIK3CA突变的，经标准治疗失败，不耐受标准治疗或目前无标准治疗的，经组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，并至少有一个颅外可测量的肿瘤病灶。对于特定乳腺癌患者，要求是PIK3CA突变的，经标准治疗失败，不耐受标准治疗或目前无标准治疗的，经组织学和/或细胞学确诊的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者（剂量递增阶段允许无可测量病灶，有可评估病灶即可）。
3.根据RECIST1.1（实体瘤）标准，至少有一个颅外可测量的肿瘤病灶（剂量递增阶段允许无可测量病灶，有可评估病灶即可）。
4.ECOG评分0或1。
5.预期生存时间≥3个月。
6.有足够的脏器功能。
招募报名
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排除标准
凡有下列情况之一，不能入选为受试者：
1.在首次给药前4周内接受过化疗、生物治疗、免疫治疗、放疗等抗肿瘤治疗或参加过其他治疗性临床研究（观察性临床研究除外）。
2.扩展期接受系统性抗肿瘤治疗前线治疗＞3线（乳腺癌前线系统性化疗＞2线，乳腺癌内分泌治疗不受限制）。
3.既往接受过任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗。
4.受试者首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级，脱发和色素沉着除外。
5.影像学（CT或者MRI）显示肿瘤侵犯大血管（如主动脉，肺动、静脉，腔静脉等）的患者。
6.首次给药前6个月内患有具有临床意义的心脑血管疾病；经合理治疗后仍未控制的高血压；既往糖尿病史。
7.原发中枢神经系统（CNS）肿瘤或经局部治疗失败的CNS转移瘤患者。
8.罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者。
9.已知的肺间质疾病、肺间质纤维化病史，放疗所引起的肺炎除外。
10.患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况。
11.有Stevens - Johnson 综合症、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）以及有严重皮肤疾病的患者。
12.在首次试验药物给药前14天内接受过糖皮质激素或免疫抑制剂系统治疗并且暂不能停药的受试者。
13.在首次试验药物给药前14天内需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院的感染或需要静脉使用抗生素，例如菌血症或重度肺炎。
14.乙肝、丙肝、梅毒感染等。
招募报名
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复肿，川肿，蚌埠服附一，浙肿
河肿和济南中心（5月启动）
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