给药超6个月，肿瘤未反弹，第四代靶向药PH009-1专为攻克奥希替尼等三代药耐药而生，对T790M/C797S顽固突变精准打击！

    肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变在NSCLC患者中较为常见，尤其是在亚洲人群中，突变率可达30%-50% 。EGFR抑制剂，特别是第三代抑制剂如奥希替尼，已成为EGFR激活突变的NSCLC患者的一线治疗方案。然而，使用第三代EGFR抑制剂治疗后，10%-24%的患者会出现获得性C797S突变，且当出现三重突变19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S时，往往导致治疗失败。近年来，为克服这一难题，第四代 EGFR抑制剂应运而生，PH009-1便是其中之一。

    PH009-1是一种新型的第四代EGFR-TKI，其作用机制主要是通过与EGFR激酶结构域的特定区域结合，来抑制EGFR及其下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。具体如下：

    精准结合突变位点：PH009-1能够特异性地识别并结合EGFR基因突变产生的异常蛋白结构，尤其是对携带EGFR C797S突变以及T790M/C797S等复合突变的癌细胞具有高亲和力。它可以深入到EGFR激酶结构域的 ATP结合口袋中，通过形成稳定的化学键与突变型EGFR蛋白紧密结合。

    阻断激酶活性：PH009-1与突变型EGFR结合后，能够有效阻止ATP与EGFR激酶结构域的结合，进而抑制EGFR蛋白的磷酸化过程。由于磷酸化是EGFR激活并向下游传递信号的关键步骤，PH009-1通过阻断这一过程，可使EGFR失去活性，无法启动下游的信号传导通路。

    抑制肿瘤细胞增殖与存活信号传导：EGFR信号通路的激活在肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和血管生成等过程中起着关键作用。当PH009-1抑制EGFR活性后，能够阻断RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等下游关键信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，并减少肿瘤血管生成，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。

    克服耐药性：针对导致第三代EGFR-TKI耐药的C797S突变，PH009-1通过其独特的分子结构和结合模式，能够有效克服由该突变引起的耐药问题，为EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，尤其是对现有EGFR-TKI药物耐药的患者提供了新的治疗希望。

    试验概况：目前，PH009-1正在开展I/IIa期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究。该研究旨在评估PH009-1在表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步抗肿瘤活性。

    受试者选择：符合特定条件的非小细胞肺癌患者，可参与该临床试验。I期研究要求患者经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性NSCLC，在标准治疗后发生疾病进展或不耐受，且携带一种或多种EGFR 阳性突变，同时至少存在一个可测量病灶，ECOG体力状态评分为0-1。IIa期研究对不同队列受试者有不同要求，队列A要求在标准治疗后发生疾病进展等，且携带EGFR C797S突变；队列B要求在标准治疗后发生疾病进展等，携带EGFR T790M突变但无C797S突变，且既往未接受过第三代EGFR - TKI治疗；队列C要求携带新发EGFR L858R或Del19突变，且既往未接受过EGFR-TKI治疗。

    在肺癌治疗领域，奥希替尼等第三代EGFR-TKI虽取得一定成效，但C797S突变及旁路信号激活等问题，导致部分患者产生耐药性，疾病进展后治疗选择有限。PH009-1的出现，为这些耐药患者带来了新希望，有望填补治疗空白，提供更有效的治疗方案。

    PH009-1作为第四代EGFR-TKI，与其他同类药物相比，具有以下优势：

    强抑制活性：对EGFR的所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性，可全面抑制EGFR经典突变（如19del或L858R）以及常见耐药突变（包括19del或L858R合并T790M、C797S双突变或三突变），能为因EGFR突变而导致肿瘤耐药的患者提供新的治疗选择。

    良好的选择性：对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，能保持对EGFR野生型细胞的良好选择性，在治疗过程中，能够更精确地靶向突变型EGFR，对正常细胞的影响较小，从而可能降低副作用的发生，具有极低的脱靶风险。

    良好的透脑潜力：临床前研究显示其有良好的透脑潜力，对于可能发生脑转移的非小细胞肺癌患者来说，可能具有更好的治疗效果，能有效控制脑部肿瘤病灶。

     目前关于PH009-1治疗效果的结论主要来自临床前研究，与其他同类药物相比，有以下特点：

    对常见突变抑制效果佳：临床前细胞研究显示，PH009-1对携带EGFR突变（L、D、LC、DC、LT、DT、LTC、DTC）的Ba/F3细胞具有有效的抗增殖活性，IC50值在纳摩尔级别，对各种常见的EGFR突变，以及T790M和C797S突变组合都能有效抑制。相比之下，BLU-945虽然对部分突变类型抑制作用较强，但对L、D、LC、DC这几种突变的活性不强，IC50值相对较高。

    肿瘤抑制及消退作用明显：在体内疗效研究中，剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，在所有较高剂量的测试模型中均能观察到肿瘤消退。在含有19Del的HCC827 模型（一线治疗）中，小鼠接受超过200天的治疗后，BLU-945 组中有1个肿瘤复发，而PH009-1组或奥希替尼组中无复发。

    具有脑渗透优势：用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80，显示出良好的脑渗透能力，这对于可能发生脑转移的非小细胞肺癌患者来说是一个重要优势，而其他同类药物在这方面的表现未提及或不如PH009-1。

    报名材料：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等

患者权益

    获得新的治疗机会：对于晚期非小细胞肺癌患者，尤其是那些对现有治疗药物耐药或效果不佳的患者，PH009-1临床试验提供了一种新的治疗选择。如果药物在试验中显示出良好的疗效，患者有可能获得病情的缓解或稳定，延长生存期，提高生活质量。

    免费的医疗服务和药物：参加临床试验期间，患者将免费获得研究药物PH009-1以及相关的检查和治疗，包括与试验相关的血液检查、影像学检查、医生的诊疗服务等，这在一定程度上减轻了患者的经济负担。

    得到密切的医疗监测：在临床试验过程中，患者会得到研究团队密切的医疗关注和监测，医生会更频繁地评估患者的病情变化，及时发现和处理可能出现的问题。这有助于患者更好地管理疾病，同时也为医生积累更多关于该药物的使用经验和数据，为未来的临床治疗提供参考。