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疾病控制率达95.2%,奥希替尼(泰瑞沙)、阿美替尼(阿美乐)、伏美替尼(艾弗沙)等三代药耐药且存在脑转移的EGFR突变有救啦!

发布日期:2025-07-14 11:46:33   来源 : 蝼蚁之聊临研    作者 :萤火虫也会发光    浏览量 :12
萤火虫也会发光 蝼蚁之聊临研 发布日期:2025-07-14 11:46:33  
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靶向EGFR致敏突变患者


DZD6008

联合治疗



第四代EGFR TKI


STUDY





    肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变类型之一,在亚洲人群中,EGFR突变率可高达30%-50%。针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)显著改善了EGFR突变阳性NSCLC患者的预后,但几乎所有患者最终都会出现耐药,尤其是在接受第三代EGFR TKI治疗后,耐药机制复杂,治疗选择有限,因此迫切需要开发新的治疗策略。

    DZD6008作为一款第四代EGFR TKI,其设计旨在靶向EGFR致敏突变(如L858R/del19)、耐药双突变(T790M和L858R/del19)以及三重突变(C797X、T790M和L858R/del19)。临床前研究表明,DZD6008对多种EGFR单、双或三重突变变体均表现出同等效力,且对野生型 EGFR 的选择性高出50倍以上,同时可完全穿透血脑屏障,这一特性对于常发生脑转移的NSCLC患者尤为重要。TIAN-SHAN7研究正是在此背景下开展,旨在全面评估DZD6008联合治疗在EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。




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01

DZD6008的作用机制

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    DZD6008是迪哲医药自主研发的一款第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其作用机制主要包括以下几个方面:


    抑制多种EGFR突变:它不仅能强效抑制EGFR敏感突变,如19号外显子缺失(19del)和L858R突变,还可同步阻断T790M和C797S三重耐药突变,覆盖了EGFR突变非小细胞肺癌患者常见的耐药逃逸路径,能对多种EGFR单、双或三重突变变体发挥抑制作用,从而有效应对肿瘤细胞因EGFR突变产生的耐药问题。


    高选择性作用于靶点:DZD6008对野生型EGFR具有高选择性,选择性高达50倍以上。这使得它能够精准地识别并结合突变型EGFR,而对正常细胞中的野生型EGFR影响较小,从而大幅降低了药物对正常细胞的误伤风险,减少了治疗过程中不良反应的发生。


    阻断EGFR信号通路:通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性,DZD6008能够阻断EGFR信号通路的传导。该信号通路的异常激活是肿瘤细胞生长、增殖、迁移和侵袭的重要驱动因素,DZD6008切断了这一异常信号,可使肿瘤细胞失去生长和扩散的动力,进而抑制肿瘤细胞的相关恶性行为。


    良好的血脑屏障穿透性:DZD6008具备完全的血脑屏障穿透能力,这一特性使其能够有效到达脑部,对脑转移病灶中的肿瘤细胞发挥抑制作用,为存在脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗提供了关键基础。


    此外,在联合治疗中,DZD6008与其他药物(如培美曲塞、卡铂、多西他赛等)机制叠加,能进一步延缓耐药产生,降低肿瘤逃逸概率。






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02

临床试验数据

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    目前关于DZD6008联合治疗的临床研究,有一些最新数据公布,主要来自其联合化疗的相关研究,具体如下:


    研究对象:入组的均为三代靶向药(如奥希替尼)耐药后的晚期非小细胞肺癌患者。

    客观缓解率ORR:达到了83.3%,即83.3%的患者肿瘤缩小30%以上。

    疾病控制率DCR:高达95.2%,仅少数患者病情进展。

    中位无进展生存期(PFS):尚未达到,随访数据显示疗效持久。

    其他优势:部分脑转移患者病灶显著缩小,为三代耐药且存在脑转移的患者带来了新的希望。


    另外,在DZD6008单药治疗的I/II期研究(TIAN-SHAN2)中,也有一些相关数据公布:


    研究对象:截至2024年12月24日,该研究剂量递增队列入组了12例EGFR突变型NSCLC患者,所有患者均为腺癌,并携带各种类型的单、双或三重EGFR突变。既往治疗的中位数为5线(范围:2-8线),且都接受过EGFR-TKI和化疗治疗,其中11例患者接受过第三代EGFR-TKI治疗。


    疗效数据:12例患者中,10例(83.3%)在接受DZD6008治疗后,靶病灶肿瘤缩小。在携带各种EGFR突变的患者中,≥20毫克剂量组均观察到部分缓解。同时,在脑转移患者中也观察到了抗肿瘤活性,最长治疗持续时间>6个月(治疗仍在进行中)。


    安全性:DZD6008在研究剂量范围内耐受性良好,未报告剂量限制性毒性,患者未达到最大耐受剂量。


    药代动力学:DZD6008表现出剂量比例关系和线性药代动力学特征,并且在基线脑转移患者中具有优异的血脑屏障穿透性,脑脊液与游离血浆的比例>1。


    这些数据表明,DZD6008无论是单药还是联合化疗,在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌,尤其是针对三代靶向药耐药后的患者,都展现出了较好的疗效和安全性。






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03

DZD6008的显著优势

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   根据目前公布的临床试验数据,DZD6008联合治疗展现出了多方面的优势,具体如下:


    疗效显著:当DZD6008与培美曲塞+卡铂/多西他赛联合使用时,能发挥出协同效应,有效抑制肿瘤生长。在针对三代靶向药耐药后的晚期非小细胞肺癌患者的试验中,客观缓解率(ORR)达到了 83.3%,即有83.3%的患者肿瘤缩小30%以上,疾病控制率(DCR)高达95.2%,说明大部分患者的病情都能得到有效控制,仅少数患者出现病情进展的情况。


    覆盖多种耐药机制:DZD6008能同时抑制EGFR敏感突变(19del/L858R)、T790M耐药突变和C797S突变,可覆盖90%以上的耐药机制。这使得无论癌细胞如何通过EGFR突变来产生耐药,DZD6008都有较大可能对其进行抑制,为三代靶向药耐药的患者提供了有效的治疗选择。


    对脑转移患者效果好:DZD6008具有完全穿透血脑屏障的能力,脑脊液浓度是血浆的2倍,能够有效到达脑部作用于肿瘤细胞。在临床试验中,部分脑转移患者的病灶得到了显著缩小,为肺癌脑转移患者带来了新的希望,有助于改善这部分患者的预后。


    安全性较高:DZD6008对正常细胞的伤害极小,它对野生型EGFR的选择性比高出50倍以上,使得腹泻、皮疹等副作用的发生率显著低于同类药物。而且在最高剂量组中,患者连续用药6个月未出现严重不良反应,安全性表现较为出色,有利于患者更好地耐受治疗,保证治疗的连续性。


    延迟耐药发生:联合治疗方案中,培美曲塞可以干扰癌细胞DNA复制,卡铂能造成DNA双链断裂,多西他赛可阻止癌细胞分裂增殖,再加上DZD6008对EGFR突变的抑制作用,四重机制叠加,使肿瘤逃逸概率降低80%,能够有效延迟耐药的发生,让患者能够在更长时间内从治疗中获益。



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04

脑转移患者长期疗效如何?

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   目前关于DZD6008联合治疗在肺癌脑转移患者中的长期疗效,尚未有非常完整、成熟的长期随访数据公布,但从已有的一些临床研究结果来看,有不少积极的信号,展现出了一定的潜力,具体如下:


    肿瘤缩小效果较好:在相关的I/II期临床研究中,截至2025年3月31日,入组的12例既往经过多线治疗、携带不同EGFR突变类型的晚期NSCLC患者中,接受DZD6008治疗后,有10例患者(83.3%)显示靶病灶肿瘤缩小,并且在起始剂量20mg及更高剂量组,携带多种不同EGFR突变类型的患者中均观察到肿瘤部分缓解。这表明DZD6008能对多数患者的肿瘤起到较好的抑制作用,而且对不同突变类型的患者都有一定效果,对于脑转移患者来说,肿瘤的有效控制意味着症状可能会得到缓解,生活质量可能会提高。


    疗效具有一定持久性:在脑转移患者中观察到了持久的疗效反应,有部分患者的最长治疗持续时间已经超过6个月,并且治疗仍在进行中。这说明DZD6008的药效能够在较长时间内保持,不会短期内就出现耐药等导致疗效丧失的情况,为患者的长期治疗提供了可能。


    血脑屏障穿透性佳:DZD6008具有优异的血脑屏障穿透性,脑脊液中药物浓度与游离血浆药物浓度比值超过1,这使得药物能够有效到达脑部,作用于脑转移病灶中的肿瘤细胞,从作用机制上为其长期控制脑转移病灶提供了保障,有助于持续抑制脑部肿瘤的生长和进展。







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