ICP-723口服药
晚期实体瘤
实体瘤作为一大类严重威胁人类健康的疾病，涵盖了肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种常见癌症类型，以及众多罕见肿瘤。由于实体瘤的异质性和复杂性，许多患者在经历标准治疗后仍面临疾病进展或复发的困境，亟需新的治疗手段。近年来，随着对肿瘤发生发展分子机制的深入理解，靶向治疗成为癌症治疗领域的研究热点。其中，针对具有特定基因改变的肿瘤患者的靶向药物研发取得了显著进展，为部分患者带来了生存获益和生活质量的改善。
在众多可靶向的分子靶点中，神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合逐渐受到广泛关注。NTRK基因融合在多种成人和儿童实体瘤中均有发现，尽管总体发生率相对较低，但在一些罕见肿瘤，如唾液腺癌、分泌型乳腺癌、婴儿纤维肉瘤等中，发生率可超过90%。NTRK基因融合导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移，使其成为极具潜力的抗癌靶点。
ICP-723作为我国自主研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂，正是瞄准了NTRK基因融合这一靶点。它不仅能有效抑制TRKA、TRKB、TRKC，还针对常见耐药突变进行了设计，对野生型和耐药突变型NTRK融合蛋白均显示出抑制作用，且具有较高的血脑屏障通透性。
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ICP-723是一种口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂，其作用机制主要与抑制TRK激酶活性、阻断相关信号通路以及克服耐药性等方面有关。
当NTRK基因发生融合突变时，会编码产生异常的TRK蛋白，即TRKA、TRKB和TRKC，这些蛋白的激酶活性会持续激活。而ICP-723能够特异性地与TRK蛋白的活性位点紧密结合，从而有效抑制TRKA、TRKB和TRKC的激酶活性，阻止其发挥作用。
正常情况下，TRK蛋白激活后，会启动下游一系列与细胞增殖、存活和转移密切相关的信号通路，比如PI3K-AKT-mTOR通路、RAS-MAPK通路等，这些通路的过度激活会促使癌细胞不断增殖、存活和转移。ICP-723与TRK蛋白结合后，会阻止TRK蛋白的磷酸化过程，而磷酸化是TRK蛋白激活下游信号通路的关键步骤。因此，当这一过程被阻断，下游的相关信号通路也就无法被激活，进而切断了癌细胞生长和扩散的“动力来源”。
由于ICP-723阻断了癌细胞生长和存活所依赖的信号通路，使得癌细胞无法获取足够的生存信号和营养物质等，从而诱导肿瘤细胞走向凋亡，达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
第一代NTRK抑制剂在临床应用中，患者往往会出现耐药现象，主要原因之一是TRK蛋白发生了二次突变，如TRKA G595R、TRKC G623R/E等。而ICP-723能够克服这些第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变，对携带这些耐药突变的肿瘤细胞仍然具有抑制作用，从而为对第一代NTRK抑制剂产生耐药的患者提供了新的治疗选择。
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在临床试验中，ICP-723表现出了多方面的优势，具体如下：
疗效显著：从客观缓解率和疾病控制率来看，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，在6例NTRK融合患者中，客观缓解率达到了66.7%，疾病控制率更是高达100%。这意味着所有患者的病情都得到了有效控制，肿瘤没有进一步发展，甚至出现了不同程度的缩小。在TRIDENT-1临床试验中，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，客观缓解率为50%；未接受过TKI治疗的患者中，有58%的患者获得缓解，疾病控制率达83%，且有83%的患者一年后仍有应答。
起效速度快：部分患者在接受治疗后，短时间内就出现了肿瘤缩小的迹象。比如有患者在接受ICP-723治疗3天后，肿瘤就开始出现缩小的迹象，随着治疗的继续，肿瘤进一步缩小，为患者带来了明显的治疗信心和希望。
具有入脑活性：对于肿瘤脑转移患者，ICP-723也展现出了良好的疗效。在相关临床试验中，出现了脑转移患者使用该药后，脑部靶病灶从10mm缩小到3mm的案例，实现了部分缓解，说明其能够有效作用于脑部转移病灶，为脑转移患者提供了新的治疗选择。
安全性良好：在临床试验中，ICP-723表现出了较好的安全性和耐受性，没有观察到剂量限制毒性，常见的不良反应包括无力、ALT升高、AST升高和贫血等，整体不良反应相对温和，患者基本能够耐受，这有利于保证患者的生活质量，也为长期治疗提供了可能。
克服耐药性：临床前研究表明，ICP-723能够克服第一代NTRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变，如TRKA G595R和TRKC G623R/E等。这使得它在治疗对第一代NTRK抑制剂产生耐药的患者时，具有明显的优势，能为这部分患者提供更有效的后续治疗方案，延长生存期。
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临床数据
目前公开的ICP-723临床试验数据主要来自2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的信息以及TRIDENT-1临床试验等。
I期剂量递增研究数据
截至2022年2月11日，共有17例患者接受了ICP-723治疗，剂量从1mg到8mg，每日一次（QD）。入组患者的中位年龄为54岁，ECOG评分为0-1，其中58.8%的患者ECOG评分为1。17例患者中有6例经证实为NTRK基因融合阳性肿瘤。
疗效数据：根据RECIST 1.1标准，6例NTRK融合患者的总客观缓解率ORR为 66.7%，即有4例患者达到部分缓解PR，疾病控制率DCR为100%。并且在4mg及以上剂量组的NTRK阳性患者中，客观缓解率达到了100%。所有达到PR的患者在治疗4周后第一次肿瘤评估时就对ICP-723产生反应，并在数据截止日期保持持续反应。另外，试验中1例有明显脑转移的患者也达到了PR，脑部靶病灶从10mm缩小到3mm。
安全性数据：在所有剂量组中，均未观察到剂量限制性毒性反应DLT。常见（>20%）的不良反应包括无力（23.5%）、ALT升高（29.7%）、AST升高（29.7%）和贫血（29.7%）。最常见的≥3级不良反应包括血磷酸肌酸激酶（CPK）升高（11.8%）、ALT升高（5.9%）、AST升高（5.9%）、中性粒细胞计数降低（5.9%）和疼痛（5.9%）。
TRIDENT-1临床试验数据
该试验有88例NTRK基因融合阳性实体瘤患者参与评估，结果显示：既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者（n=48）中，客观缓解率为50%，均为部分缓解PR，疾病控制率DCR为42%。未接受过TKI治疗的患者（n=40）中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解PR率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。
这些临床试验数据表明，ICP-723在NTRK融合的晚期实体瘤患者中展现出了较好的疗效和安全性，尤其是在对脑转移患者的治疗以及克服耐药性等方面具有一定优势。
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药物费用：临床试验中使用的药物本身费用由试验主办方承担，患者无需支付。
检查费用：为了评估患者病情、监测药物安全性和有效性，在试验过程中进行的各项检查，如血液检查、影像学检查（CT、MRI 等）、心电图检查等费用，一般也由试验主办方负责。
医疗费用：因参加临床试验而进行的与试验相关的诊疗服务，如医生问诊、住院观察（如果需要）等费用，通常包含在试验经费中，患者无需另行支付。
然而，患者可能仍需承担一些非试验直接相关的费用，例如：
交通费用：患者前往临床试验机构进行随访、检查等产生的交通费用，一般需要自行承担。
食宿费用：如果患者需要在外地的临床试验机构进行住院观察或频繁就诊，可能需要自行承担食宿费用。
常规疾病治疗费用：在临床试验期间，患者如果出现与试验药物无关的其他疾病或健康问题，治疗这些疾病的费用通常不在临床试验经费范围内，需由患者自己负责。
需要注意的是，具体的费用承担情况可能因临床试验的不同而有所差异，患者在参加临床试验前，应仔细阅读知情同意书，并与临床试验工作人员充分沟通，明确各项费用的承担情况。
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拉罗替尼作为第一代NTRK抑制剂，在使用过程中，患者往往会因TRK蛋白发生二次突变而产生耐药，导致治疗效果下降。而ICP-723作为第二代泛TRK抑制剂，能够有效抑制第一代NTRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变，如TRKA G595R和TRKC G623R/E等，在克服耐药性方面具有明显优势，能为耐药患者提供新的治疗选择。
